Barbitúricos: Características, Mecanismo de Ação e Efeitos
Os barbitúricos são um grupo de drogas derivadas do ácido barbitúrico. Essas drogas atuam no sistema nervoso central como sedativos e são capazes de gerar uma ampla variedade de efeitos cerebrais.
De fato, a ação dos barbitúricos no sistema nervoso central pode levar da sedação leve à anestesia total. O efeito causado depende principalmente da dose do medicamento consumido.
Embora a principal ação dos barbitúricos seja a sedação, essas drogas também são usadas como ansiolíticos, hipnóticos e anticonvulsivantes, uma vez que são capazes de realizar tais efeitos no nível cerebral.
Da mesma forma, os barbitúricos são caracterizados por causar efeitos analgésicos no organismo, embora tais efeitos tendem a ser fracos e não muito permanentes, razão pela qual eles não são geralmente utilizados para fins terapêuticos de anestesia.
Atualmente, há uma controvérsia notável sobre o papel dos barbitúricos como drogas psicoterapêuticas. Essas substâncias têm um alto potencial de dependência, tanto física quanto psicológica, e geram um grande número de efeitos colaterais.
De fato, durante os últimos anos, os barbitúricos foram deslocados no tratamento de condições como ansiedade e insônia devido aos benzodiazepínicos, uma vez que estes são medicamentos mais seguros e com maiores taxas de eficácia.
Neste artigo, revisamos as principais características dos barbitúricos. Explica seu mecanismo de ação, os efeitos que eles geram no nível do cérebro, bem como os mecanismos de toxicidade dessas drogas.
Características dos barbituratos
Os barbitúricos são uma família de drogas que vêm do ácido barbitúrico, substância que foi sintetizada pela primeira vez em 1864 pelo químico alemão Adolf von Baeyer.
A síntese do ácido barbitúrico foi realizada através da combinação de ureia (um produto obtido a partir de resíduos animais) e ácido malônico (um ácido derivado de maçãs).
Através da mistura dessas duas substâncias, obteve-se um ácido que Baeyer e seus colaboradores denominaram ácido barbitúrico.
Originalmente, o ácido barbitúrico não era uma substância farmacologicamente ativa, portanto não era usado como droga. No entanto, após o seu aparecimento, um grande número de químicos começou a investigar uma grande variedade de derivados do ácido barbitúrico.
Inicialmente, nenhum valor terapêutico foi encontrado para derivados do ácido barbitúrico, até que em 1903, dois químicos alemães, Emil Fischer e Josef von Mering, descobriram propriedades sedativas na substância. Como resultado desse momento, a substância começou a ser comercializada sob o nome de Veronal.
Atualmente, os barbitúricos são comercializados através do pentotal, que é usado para induzir a anestesia e pelo nome de fenobarbital como um anticonvulsivante.
No entanto, ambas as drogas estão hoje em desuso devido à alta dependência produzida pelo seu consumo e à limitada gama de efeitos benéficos dos barbitúricos.
Mecanismo de ação
Os barbitúricos são substâncias lipossolúveis que se dissolvem facilmente na gordura corporal. Através de sua administração no corpo, a substância atinge a corrente sanguínea.
Sendo uma substância psicoativa, os barbitúricos viajam pelo sangue até as regiões do cérebro. Eles atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e entram em regiões específicas do cérebro.
No nível do cérebro, os barbitúricos são caracterizados por múltiplas ações em sua célula-alvo, isto é, nos neurônios.
Ação em GABA
Primeiro, os barbitúricos se destacam porque se ligam ao receptor gama-aminobutilóide (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do cérebro. Quando acoplados a esses receptores, os barbitúricos produzem um influxo de cálcio que hiper-polariza o neurônio e bloqueia o impulso nervoso.
Nesse sentido, os barbitúricos atuam como depressores inespecíficos do sistema nervoso central, produzindo efeitos tanto no nível pré-sináptico quanto no nível pós-sináptico.
Actualmente, o local específico de ligação dos barbituratos no receptor de GABA é desconhecido. No entanto, sabe-se que é diferente das benzodiazepinas.
Fluamecenyl, uma droga antagonista competitiva de benzodiazepina, não possui atividade antagonista contra barbitúricos. Este fato mostra que ambas as substâncias possuem diferentes pontos de ligação.
Por outro lado, estudos radiológicos nos quais GABA e benzodiazepínicos marcados com barbitúricos são administrados em conjunto mostraram que estes últimos aumentam a ligação ao receptor de GABA.
Esta última avaliação é importante quando se trata de justificar o aumento significativo da toxicidade quando o consumo de barbitúricos é combinado com outras substâncias psicoativas.
Ação no glutamato
Os barbitúricos são caracterizados por não atuarem apenas nos receptores GABA, mas também afetam o funcionamento do glutamato. Especificamente, os barbituratos são acoplados aos receptores glutaméndicos AMPA, NMDA e receptores cainato.
O papel do glutamato no cérebro é antagônico ao do GABA. Isto é, em vez de inibir, excita o funcionamento do sistema nervoso central.
Nesse caso, os barbitúricos atuam como antagonistas seletivos dos receptores AMPA e kainate, de modo que também atuam como depressores, reduzindo a excitabilidade do glutamato.
Os canais de sódio dependentes de voltagem contribuem para a despolarização do neurônio para gerar os impulsos elétricos. De fato, alguns estudos mostram que a atividade dos barbitúricos está relacionada a esses canais, produzindo contrações bem acima daquelas consideradas terapêuticas.
Finalmente, deve-se notar que os barbitúricos influenciam os canais dependentes de voltagem do potássio, que afetam a repolarização do neurônio. Nesse sentido, observou-se que alguns barbitúricos inibem os canais em concentrações muito altas, o que causa uma excitação do neurônio.
Esse fator sobre a atividade dos barbitúricos poderia explicar o efeito altamente convulsivo gerado por algumas dessas drogas, como o metoexital.
Ações farmacológicas
Barbituratos são caracterizados por várias ações farmacológicas. Devido a seus diferentes mecanismos de ação, essas substâncias não realizam uma única atividade no nível cerebral.
Por um lado, os barbitúricos são drogas antiepilépticas, graças às suas ações anticonvulsivantes, que não parecem refletir a depressão inespecífica que geram no sistema nervoso central.
Por outro lado, embora os barbitúricos não tenham atividade analgésica, eles resultam em substâncias que podem ser usadas como sedativos ou ansiolíticos. Embora para o tratamento da ansiedade, eles foram substituídos por benzodiazepínicos, uma vez que são mais seguros e eficazes.
Nesse sentido, os barbitúricos são drogas atualmente indicadas para o tratamento de convulsões agudas devido à epilepsia, cólera, eclâmpsia, meningite, tétano e reações tóxicas aos anestésicos locais e à estricnina.
No entanto, a adequação terapêutica dos barbitúricos para o tratamento de convulsões agudas não se estende a todas as drogas deste tipo, sendo o fenobarbital o único barbitúrico recomendado.
Por outro lado, vale ressaltar que os barbitúricos são utilizados atualmente no tratamento de derrames e como anticonvulsivante em neonatos, pois são medicamentos efetivos nesses casos.
De fato, diferentemente do que acontece com o tratamento dos transtornos de ansiedade, em que os benzodiazepínicos deixaram os barbitúricos em desuso, o fenobarbital é a droga de escolha entre os neonatologistas para fins anticonvulsivantes, relegando os benzodiazepínicos a um segundo nível.
Barbitúricos vs benzodiazepínicos
O panorama sobre barbitúricos como ferramentas de farmacoterapia mudou radicalmente como resultado do surgimento dos benzodiazepínicos.
De fato, antes de os benzodiazepínicos emergirem como drogas ansiolíticas, os barbitúricos eram os principais medicamentos para o tratamento da ansiedade e dos distúrbios do sono.
Entretanto, os efeitos colaterais, o vício e a periculosidade que o consumo de barbitúricos implica, motivaram a investigação de novas opções farmacológicas para tratar este tipo de afecções.
Nesse sentido, as benzodiacpeinas são hoje drogas muito mais seguras, eficazes e adequadas para tratar transtornos de ansiedade. Da mesma forma, os benzodiazepínicos são usados atualmente com mais frequência no tratamento de distúrbios do sono.
As principais diferenças entre os dois medicamentos são as seguintes.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação dos barbitúricos é caracterizado pelo acoplamento aos receptores GABA, aumentando a entrada de cloro intracelular, bem como a ação sobre o glutamato, reduzindo sua atividade.
Este fato induz sedação, euforia e outras alterações de humor. Além disso, a ação depressora não específica gerada pelos barbitúricos causa depressão respiratória e, se altas doses são consumidas, pode levar a depressão cardiovascular e morte.
O mecanismo de ação das benzodiazepinas, por outro lado, é caracterizado pela ligação específica aos receptores GABA, gerando uma entrada controlada de cloro no interior do neurônio, e hipercapolarização ou inibição neuronal.
O consumo de benzodiazepínicos em doses terapêuticas também inibe neurônios através de mecanismos desconhecidos não ligados à ação do GABA. Os principais efeitos dessas substâncias são sedação e relaxamento do músculo esquelético.
Da mesma forma, doses excessivas de benzodiazepínicos causam um efeito inibitório menor no sistema nervoso central, resultando em drogas mais seguras.
Indicações
Atualmente, os barbitúricos são indicados apenas para o tratamento de certos tipos de crises epilépticas e como anticonvulsivantes em recém-nascidos.
Os benzodiazepínicos, por sua vez, são drogas indicadas para o tratamento de ansiedade e agitação, doenças psicossomáticas e delirium tremens. Da mesma forma, eles são usados como relaxantes musculares e drogas anticonvulsivas e sedativas.
Efeitos secundários
Os efeitos colaterais causados pelo consumo de barbitúricos são geralmente grandes e sérios. Estes medicamentos geralmente causam tontura, perda de consciência, disartria, ataxia, estimulação paradoxal devido à desinibição do comportamento e depressão do sistema nervoso, função respiratória e sistema cardiovascular.
Em contraste, os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são mais limitados e mais leves. Essas drogas podem causar tontura, perda de consciência, ataxia, desinibição comportamental e dermatite.
Tolerância e dependência
O consumo de barbitúricos causa tolerância e dependência com facilidade. Isso significa que o corpo exige cada vez mais doses maiores para experimentar os efeitos desejados e, subsequentemente, requer que o consumo da substância funcione adequadamente (dependência).
A dependência dos barbitúricos é semelhante à do alcoolismo crônico. Quando uma pessoa dependente de barbitúricos suprime o consumo, ele geralmente experimenta uma síndrome de abstinência caracterizada por convulsões, hipertermia e delirium.
Os benzodiazepínicos, por outro lado, só geram dependência se forem consumidos cronicamente e em altas doses. Assim como os barbitúricos, a supressão do uso de benzodiazepínicos pode produzir um padrão de abstinência semelhante ao do alcoolismo crônico.
Interações farmacológicas
Os barbitúricos interagem com mais de 40 drogas devido à alteração enzimática que produzem no fígado. Em contraste, os benzodiazepínicos apenas experimentam um efeito de soma com o álcool.
Toxicidade de barbituratos
Os barbitúricos são drogas que podem ser tóxicas através de diferentes mecanismos. Os principais são:
Dose Administrada
O principal fator tóxico dos barbitúricos está na quantidade de consumo. Nesse sentido, a dose letal desses medicamentos depende da duração da ação.
Por exemplo, no butabarbital, uma dose de plasma de 2-3 g / mL produz sedação, uma de 25 induz o sono e uma concentração maior que 30 g / mL pode produzir coma.
No entanto, doses excessivas de qualquer tipo de barbitúrico produzem coma e morte no consumidor.
Farmacocinética
Os barbitúricos são drogas altamente lipossolúveis, que podem causar o acúmulo da substância no tecido adiposo. Esse fato pode ser uma fonte de toxicidade quando essas reservas são mobilizadas.
Mecanismo de ação
Do ponto de vista toxicológico, os barbitúricos geram neurotoxicidade devido a um aumento na entrada de cálcio no neurônio.
Especificamente, é postulado que os barbitúricos poderiam atuar nas mitocôndrias dos neurônios, causando uma inibição que levaria a uma redução na síntese de ATP.
Interação
Finalmente, os barbitúricos são indutores enzimáticos, por isso são drogas que aumentam o metabolismo de drogas como alguns antagonistas hormonais, antirrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, cumarínicos, antidepressivos, antipsicóticos, imunossupressores, corticosteróides e estrógenos.
