Síndrome de Zellweger: sintomas, causas, tratamento

A síndrome de Zellweger, também conhecida como Síndrome Cerebro-Hepato-Renal, é um tipo de patologia metabólica classificada nas doenças peroxissômicas (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madri, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

Esta doença é caracterizada por um processamento ou acúmulo anormal de vários compostos, ácido fitânico, colesterol ou ácidos biliares, em várias áreas, como cérebro, fígado ou rins (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Clinicamente, a síndrome de Zellweger é definida pela apresentação de vários sinais e sintomas médicos relacionados a anomalias e malformações faciais, hepatomegalia e disfunção neurológica grave (Rodillo et al., 1996).

Além disso, a origem etiológica dessa doença é encontrada em uma anomalia genética que resulta em uma produção ou atividade deficiente do peroxissoma. Um componente celular com um papel proeminente no metabolismo de várias substâncias bioquímicas em nosso corpo (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Serra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Quanto ao diagnóstico da síndrome de Zellweger, além do exame físico e identificação das manifestações clínicas, inclui uma grande variedade de exames laboratoriais: análises bioquímicas, estudos histológicos, neuroimagem, ultrassonografia, eletroencefalografia, exploração oftalmológica, análise do função cardíaca, etc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madri, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

Estudos experimentais em andamento ainda não conseguiram identificar uma cura para a síndrome de Zellweger. Todas as intervenções terapêuticas são baseadas principalmente no tratamento sintomático e paliativo (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Na maioria dos casos, as pessoas afetadas pela síndrome de Zellweger geralmente não excedem 2 anos de vida, devido às importantes complicações médicas envolvidas.

Características da síndrome de Zellweger

A síndrome de Zellweger é uma patologia congênita de origem genética que é classificada dentro das chamadas doenças peroxissomais ou distúrbios da biogênese do peroxissoma (Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, 2016).

Os distúrbios ou doenças peroxissômicas constituem um amplo grupo de patologias metabólicas causadas por uma anormalidade na formação ou função do peroxissomo (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):

O peroxissoma é uma organela celular que contém em seu interior diversas proteínas encarregadas de realizar numerosas funções metabólicas, como a degradación ou síntese de substâncias bioquímicas.

Este organelo ou composto celular, pode estar localizado em quase todos os tecidos do corpo, no entanto, é mais comum predominar nas áreas do cérebro, rim ou fígado.

Além disso, eles podem ser formados por uma divisão e multiplicação de células existentes ou por novos processos de proliferação, sintetizados por várias proteínas localizadas nos núcleos das células.

Portanto, a biogênese ou produção do peroxissoma é influenciada pela atividade de várias proteínas, codificadas em um nível genético por aproximadamente 16 genes diferentes, cuja alteração pode causar importantes anomalias nesse composto celular.

No caso da síndrome de Zellweger, há uma anormalidade na biogênese do peroxissoma que resulta em um acúmulo patológico de vários compostos que são tóxicos ou que não foram degradados corretamente.

As análises bioquímicas realizadas no campo de pesquisa da síndrome de Zellweger mostraram altas concentrações de ácido fitânico, ácidos poli-insaturados, ácidos no colesterol da urina, ácidos biliares, etc.

Além disso, esse tipo de alteração também pode ter um impacto significativo na síntese de plasmogênios, uma substância fundamental no desenvolvimento do cérebro.

Consequentemente, as pessoas afetadas pela síndrome de Zellweger apresentam uma grande variedade de sintomas neurológicos, anomalias cranio-faciais, alterações renais e hepáticas que comprometem gravemente a sua sobrevivência (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels)., 2003).

Esta doença foi inicialmente descrita por Hans Zellweger (1964), de quem obteve seu nome e seu grupo de trabalho (Valdez Geraldo et al., 2009).

Em seu relato clínico, Zellweger referiu-se a dois pacientes irmãos cujo quadro clínico foi caracterizado por uma falha multifuncional, associada à ausência de peroxissomas.

Posteriormente, em 1973, Goldfischer e colegas localizaram a ausência dessas organelas celulares em um nível específico nos rins e no fígado (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Atualmente, a síndrome de Zellweger é definida como uma das variantes mais graves das doenças peroxissomais, cujas características clínicas causarão uma deterioração sistemática da pessoa afetada (Braverman, 2012).

Estatísticas

A síndrome de Zellweger é considerada uma patologia rara, rara na população geral (Genetics Home Reference, 2016).

Estudos estatísticos mostraram uma incidência aproximada de um caso por 50.000 pessoas (Genetics Home Reference, 2016).

Em relação às características sociodemográficas associadas à prevalência dessa doença, pesquisas atuais não encontraram maior incidência associada a sexo, origem geográfica ou pertencimento a grupos étnicos e / ou raciais específicos (Organização Nacional de Doenças Raras, 2013 ).

Apesar disso, alguns autores, como (Braverman, 2012), apontam a presença de uma prevalência diferencial associada a diferentes países:

Estados Unidos: 1 caso para cada 50.000 habitantes.
Japão: 1 caso por 500.000 habitantes.
Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 caso para cada 12.000 habitantes.

Além disso, em muitos casos, esta patologia permanece não diagnosticada devido à sua rápida progressão e alta mortalidade, de modo que os dados estatísticos sobre sua prevalência podem ser subestimados (National Organization for Rare Disorders, 2013).

Signos e sintomas

As características clínicas da síndrome de Zellweger serão classificadas em vários grupos: alterações craniofaciais, alterações neurológicas e anomalias hepáticas / renais (Genetics Home Reference, 2016, Organização Nacional para Doenças Raras, 2013).

Distúrbios craniofaciais

Muitas das pessoas com síndrome de Zellweger apresentam um fenótipo facial atípico caracterizado por:

Dolichocephaly : a estrutura craniana global pode apresentar uma estrutura anormal, caracterizada por um alongamento das regiões anterior e posterior.
Aparência facial achatada : em geral, todas as estruturas que compõem o rosto geralmente apresentam um desenvolvimento ruim. Nesse sentido, tendem a ser menores que o normal ou, ao contrário, desenvolvem-se de forma incompleta. Como resultado, a sensação visual é um achatamento da área facial.
Ocipital plana: a parte de trás da cabeça, localizada entre a parte final do crânio e o pescoço, pode se desenvolver mal, dando origem a uma configuração anormalmente achatada.
Bulging, testa ampla e larga : em geral, o tamanho total da testa ou área frontal do crânio é geralmente maior do que o normal, mostrando uma protrusão significativa.
Raiz nasal larga: a estrutura óssea do nariz geralmente se desenvolve com um volume maior do que o normal ou esperado, por isso geralmente tem uma aparência ampla e robusta. Além disso, a presença de passagens nasais invertidas é geralmente outra das características mais freqüentes nesta síndrome.
Anomalias oftalmológicas: os caroços oculares são geralmente mal definidos. Além disso, o desenvolvimento de patologias corneanas é frequente. Muitos dos indivíduos afetados podem ter capacidade visual significativamente reduzida.
Micrognatia: neste caso, tanto o queixo como o resto da estrutura da mandíbula tendem a se desenvolver com um volume reduzido, dando origem a outras alterações dentárias orais e secundárias.
Malformação do pino auditivo : as orelhas geralmente aparecem mal formadas ou com um desenvolvimento muito deficiente. Nesse sentido, não apenas resultam em malformações estéticas, mas podem haver abundantes casos de audição reduzida.
Anormalidades orais: no caso da estrutura interna da boca, é comum a presença de fendas palatinas.
Excesso de pele : especificamente, é comum identificar um excesso significativo de pele no pescoço.

Alterações neurológicas

Patologias relacionadas à estrutura e função do sistema nervoso são geralmente os sintomas mais graves da síndrome de Zellweger.

Em geral, as complicações médicas neurológicas são principalmente devidas a uma alteração da migração neuronal, perda ou lesão das bainhas de mielina (desmielinização) e atrofia significativa da substância branca (leucodistrofia).

Consequentemente, também é possível observar o desenvolvimento de macrocefalia (aumento anormal do perímetro craniano) ou de microcefalia (redução significativa do perímetro craniano).

Portanto, algumas das complicações secundárias a essas alterações neurológicas são caracterizadas pela presença de:

Convulsões: Anomalias estruturais e funcionais no nível cerebral podem gerar atividade elétrica neuronal deficiente e assíncrona. Portanto, pode levar ao sofrimento de episódios recorrentes de espasmos musculares súbitos e incontroláveis, rigidez muscular ou períodos de ausência.
Hipotonia muscular : em geral, os grupos musculares tendem a apresentar um tônus reduzido e não funcional que dificulta a realização de qualquer tipo de atividade motora.
Perda auditiva e visual : além das malformações aditivas e oftalmológicas, é possível que haja alteração da capacidade visual e auditiva secundária a uma anomalia neurológica, como a lesão dos terminais nervosos periféricos.
Deficiência intelectual : as múltiplas anomalias neurológicas geralmente envolvem um desenvolvimento intelectual e cognitivo muito limitado.

Anomalias hepáticas e renais

Apesar de ter uma incidência mais branda, em comparação com os sinais descritos acima, alguns sistemas como o rim ou fígado também podem ser significativamente prejudicados:

Esplenomegalia : o baço e as estruturas adjacentes podem crescer mais que o normal, dando origem a diferentes anomalias funcionais.
Hepatomegalia : o fígado geralmente se desenvolve anormalmente, atingindo um tamanho maior do normal ou aquele suportado pela estrutura do corpo.
Cirrose : devido às alterações metabólicas, é possível que ocorra um armazenamento anormal e patológico de material gorduroso no fígado.
Icterícia : como em outros casos, as deficiências metabólicas podem levar à presença de níveis anormalmente elevados de bilirrubina no sangue, produzindo uma coloração amarela nos níveis cutâneo e ocular.

Causas

Como apontamos na descrição inicial, a síndrome de Zellweger tem sua origem na biogênese deficiente do peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luísa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Entretanto, esse mecanismo metabólico anômalo encontra sua causa etiológica em uma alteração genética.

Especificamente, diferentes estudos têm vindo a identificar mutações específicas em uma ampla variedade de genes, por volta de 14-16 (Girós, López Pisón, Luísa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Embora nem todas as funções desses genes sejam precisamente conhecidas, elas foram observadas como tendo um papel proeminente na geração de instruções bioquímicas para a produção de um grupo de proteínas chamadas peroxinas (Genetics Home Reference, 2016).

Este tipo de proteína é um componente básico na formação de organelas celulares chamadas peroxissomas (Genetics Home Reference, 2016).

Consequentemente, essas mutações genéticas podem levar a um desenvolvimento deficiente da biogênese dos peroxissomos e, portanto, de sua atividade funcional (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

A síndrome de Zellweger pode ser diagnosticada durante a gravidez ou no período pós-natal.

No caso do diagnóstico pré-natal, a ultrassonografia do controle da gestação pode apresentar várias anormalidades compatíveis com essa patologia, como retardo de crescimento intra-uterino ou malformações craniofaciais.

No entanto, é essencial realizar uma análise bioquímica através de amostragem de sangue e amostras de vilosidades coriônicas para determinar a presença de um distúrbio metabólico de origem genética.

Por outro lado, no caso do diagnóstico pós-natal, o exame físico oferece achados clínicos suficientes para confirmar sua presença, embora vários testes sejam realizados para descartar outros tipos de patologias.

Alguns dos testes laboratoriais utilizados no diagnóstico são baseados em exames histológicos e bioquímicos ou em exames de neuroimagem (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madri, Girós, Ruiz e Roels, 2003).