Síndrome de Cornelia de Lange: sintomas, causas, tratamento

A síndrome de Cornelia de Lange (SdCL) é uma patologia de origem genética. Caracteriza-se pela presença de um atraso cognitivo significativo, acompanhado por várias características físicas malformativas (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016).

No nível clínico, três diferentes cursos clínicos são observados: grave, moderado e leve (Gil, Ribate e Ramos, 2010). Os sinais e sintomas geralmente são constituídos por uma configuração facial atípica, malformações musculoesqueléticas e atraso no desenvolvimento cognitivo e psicomotor (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

Além disso, é possível distinguir outro tipo de anomalias relacionadas a malformações cardíacas, pulmonares e / ou digestivas (Gutiérrez Ferández e Pacheco Cumani, 2016).

Quanto à origem da síndrome de Cornelia de Lange, sua etiologia tem sido relacionada à presença de mutações específicas nos genes SMC3, SMC1A, NIPBL, entre outros (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

O diagnóstico é fundamentalmente clínico, baseado em características físicas e cognitivas (Castro-Santana, Cárdenas Hernández e Anaya-Pava, 2014). No entanto, geralmente é acompanhado por um teste de confirmação genética.

O tratamento é orientado para a detecção e tratamento de complicações médicas (Castro-Santana, Cárdenas Hernández e Anaya-Pava, 2014). A intervenção médica, logopédica, neuropsicológica e de educação especial é fundamental.

Características da síndrome de Cornelia de Lange

A síndrome de Cornelia de Lange é um distúrbio genético raro de caráter congênito, ou seja, suas características clínicas são evidentes desde o nascimento (National Organization for Rare Disorders, 2016).

É definida como uma patologia de envolvimento multissistêmico com sintomas associados ao atraso no desenvolvimento físico e cognitivo, malformações cranio-faciais ou malformações musculoesqueléticas (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Embora o curso clínico e a gravidade dessa síndrome possam variar consideravelmente entre os afetados, é uma doença com alta taxa de mortalidade (National Organization for Rare Disorders, 2016).

As pessoas que sofrem da síndrome de Cornelia de Lange são caracterizadas por uma configuração facial atípica ou característica e um atraso no crescimento / desenvolvimento pré-natal e pós-natal (Cornelia de Lange Syndrome Foundation, 2016).

O mais comum é que surgem problemas de aprendizagem, atraso na aquisição de linguagem ou de marcha e anormalidades comportamentais (Cornelia de Lange Syndrome Foundation, 2016).

Sua pesquisa foi baseada no estudo de dois pacientes com 6 e 17 meses de idade. Seu quadro clínico foi caracterizado por um grave atraso no crescimento físico e no desenvolvimento intelectual associado a vários traços malformativos (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016).

Dada a semelhança dos dois casos, a existência de uma causa etiológica comum e pública foi o primeiro relato clínico dessa patologia (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016).

Anteriormente, Brachmann (1916) conseguira publicar alguns dados de autópsia de um paciente em idade infantil com algumas características compatíveis com a síndrome de Cornelia de Lange (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016).

Atualmente, o quadro clínico dessa síndrome tem sido classificado por três diferentes fenótipos: grave, moderado e leve (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

Estatísticas

A síndrome de Cornelia de Lange é uma condição rara na população em geral, geralmente classificada como doenças raras.

Os dados epidemiológicos não são conhecidos com exatidão. Sua incidência foi estimada em um caso por 10.000-30.000 nascimentos (Genetics Home Reference, 2016).

No caso da Espanha, foi identificada uma prevalência mínima de 0, 97 por 100.000 nascimentos (Sanz, Suárez, Rodríguez, Durán e Cortez, 2007).

Até o momento, podemos encontrar mais de 400 casos diferentes da síndrome de Cornelia de Lange descritos na literatura médica e experimental (National Organization for Rare Disorders, 2016).

É uma patologia que pode afetar ambos os sexos em igual número (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Alguns autores como Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani (2016) sugerem um leve predomínio de mulheres, com relação de 1, 3 / 1 (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

Quanto ao restante dos fatores sociodemográficos, a pesquisa atual não identificou prevalência diferencial associada a países específicos ou grupos étnicos e / ou raciais.

Muitos dos casos diagnosticados são esporádicos, embora várias famílias afetadas tenham sido identificadas com um padrão claro de herança dominante (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

Signos e sintomas

Os sinais e sintomas da síndrome de Cornelia de Lange são caracterizados por um amplo padrão de envolvimento.

Esta doença é definida pela presença de características faciais características, malformações musculoesqueléticas nos membros superiores e inferiores, atraso generalizado do crescimento pré e pós-natal, juntamente com o desenvolvimento de outras anomalias físicas (García e Diez, 2009).

A seguir, descreveremos algumas das características clínicas mais frequentes da síndrome de Cornelia de Lange:

Crescimento

Em mais de 90% das pessoas afetadas pela síndrome de Cornelia Lange é possível identificar um atraso no desenvolvimento físico ou hipocrisia global (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016).

O crescimento geralmente é afetado tanto no pré-natal quanto no pós-natal (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

As características mais frequentes nos recém-nascidos são (Gil, Ribate e Ramos, 2010):

• Peso e tamanho abaixo do esperado.
• Redução do perímetro craniano abaixo do 3º percentil.

Essas condições geralmente se estendem à idade adulta. Pode-se distinguir um crescimento abaixo do esperado para a idade sexual e biológica da pessoa afetada (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Algumas anomalias relacionadas à alimentação podem ser identificadas juntamente com esse tipo de alteração (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Dificuldade em engolir ou mastigar alimentos é comum durante os primeiros estágios da vida (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Características crânio-faciais

O conjunto de alterações cranianas e faciais resulta no desenvolvimento de um fenótipo facial característico em pessoas que sofrem da síndrome de Cornelia de Lange.

Algumas das anomalias mais comuns incluem (Gil, Ribate e Ramos, 2010, Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016, Organização Nacional para Desordens Raras, 2016):

• Microcefalia: redução do tamanho total da cabeça, localizada abaixo do esperado para o sexo e faixa etária da pessoa afetada.
• Sinofridia: as sobrancelhas costumam apresentar uma configuração contínua, sem um espaço ou zona livre de pêlos entre ambos. A união das sobrancelhas constitui uma das características faciais mais características. O mais comum é que é mais arqueado do que o normal.
• Cílios: embora no nível oftalmológico, anomalias ou alterações significativas geralmente não sejam identificadas, os cílios são geralmente longos e muito finos.
• Configuração nasal: o nariz geralmente é caracterizado pelo hipodesenvolvimento de algumas de suas estruturas. Globalmente, tem um tamanho pequeno com os buracos antevertidos. A ponte do nariz é geralmente larga e deprimida, enquanto o filtro é alongado e proeminente.
• Configuração maxilar e bucal: uma mandíbula não desenvolvida (micrognatia) com palato elevado e várias anomalias no implante dentário podem ser observadas. O lábio superior é geralmente fino e as comissuras voltadas para o plano inferior.
• Pavilhões auriculares: as orelhas geralmente têm um baixo implante cranial. Além de estar abaixo do usual, eles tendem a ser girados para trás.
• Pescoço: os afetados têm uma redução no comprimento do pescoço. É comum identificar um baixo implante da linha capilar.

Características musculoesqueléticas

• Retardo da idade óssea : anomalias do crescimento pré-natal e pós-natal podem causar um atraso significativo na maturação óssea.
• Hipoplasia: muitos dos afetados têm um desenvolvimento assimétrico das extremidades e membros do corpo. É comum identificar mãos e pés menores que o normal.
• Sindactilia: a fusão da pele ou estrutura óssea de alguns dedos das mãos é freqüente nesta síndrome.
• Brachyclinodactyly: o quinto dedo da mão geralmente apresenta uma configuração curva e desviada.
• Oligodactilia: a ausência de um ou mais dedos das mãos ou dos pés é outra das características musculoesqueléticas que podem ser identificadas.
• Hipotonia muscular: o tônus ​​da estrutura muscular geralmente se apresenta flácido ou anormalmente reduzido.

Características neurológicas e cognitivas

O atraso no desenvolvimento cognitivo e psicomotor constitui um dos achados clínicos centrais na síndrome de Cornelia Lange.

Uma aquisição lenta de habilidades relacionadas à atividade motora ou mental é geralmente identificada.

Os marcos mais afetados são a aquisição da sessão, o sorriso afetivo, o balbucio, o deslocamento independente, a emissão das primeiras palavras, o entendimento e as ordens, a alimentação, a locomoção ou a limpeza independente.

Em muitos dos afetados, um QI médio associado à incapacidade intelectual leve ou moderada pode ser identificado.

Características Comportamentais

O comportamento das pessoas afetadas pela síndrome de Cornelia de Lange geralmente apresenta algumas características distintivas:

• A hipersensibilidade estimula.
• Hábitos de sono e alimentação irregular.
• Dificuldade ou incapacidade de estabelecer relações sociais.
• Comportamentos repetitivos e estereotipados.
• Não ou pouca expressão não verbal de emoções.

Outras características físicas

A síndrome de Cornelia de Lange também está associada ao desenvolvimento de várias complicações médicas.

As causas mais freqüentes de morte ou agravamento do estado médico dos afetados estão relacionadas a:

• Malformações do sistema digestivo.
• Malformações cardíacas
• Alterações e anomalias respiratórias (displasia / hipoplasia broncopulmonar, aspiração pulmonar, ataques recorrentes de apneia, pneumonia, etc.)

Existem diferentes cursos clínicos?

A variabilidade dos sinais e sintomas da síndrome de Cornelia de Lange tornou possível classificar seu curso clínico (Gutiérrez Fernández e Pacheco Cumani, 2016):

• Tipo I : geralmente o mais sério. As alterações e anomalias caracterizam-se pela presença de hipo-crescimento físico, malformações musculoesqueléticas, características faciais anormais, limitação da mobilidade articular, atraso cognitivo e outras complicações médicas (auditivas, oculares, digestivas, reno-urológicas, cardíacas e genitais.
• Tipo II : neste subtipo, as alterações físicas geralmente não são evidentes, especialmente nas extremidades. As pessoas afetadas geralmente não apresentam déficits intelectuais graves. O mais comum é que o diagnóstico seja feito além do estágio neonatal.
• Tipo III : seu curso clínico é caracterizado principalmente pela variabilidade clínica. Características faciais estão presentes na maioria dos casos, mas a expressão de outras anomalias é variável.

Causas

A origem da síndrome de Cornelia Lange está associada à presença de anomalias genéticas.

Nos casos examinados, foi possível identificar mutações específicas em 5 genes diferentes: NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 e SMC3 (Genetics Home Reference, 2016).

A alteração mais comum está relacionada ao gene NIPBL, identificado em mais da metade dos afetados. O restante das anomalias genéticas é menos frequente (Genetics Home Reference, 2016).

Todos esses genes têm um papel proeminente na produção de proteínas relacionadas ao complexo cohesina, responsáveis ​​pela regulação da estrutura e organização cromossômica, estabilização da informação genética nas células e reparo do DNA (Genetics Home Reference, 2016). .

Além disso, também desempenham várias funções fundamentais no desenvolvimento pré-natal das extremidades, da face e de outras regiões e sistemas corporais (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Cornelia de Lange é clínico. Atualmente não há teste laboratorial que indique sua presença permanentemente.

Na área médica, o mais comum é utilizar os critérios diagnósticos propostos por Kline et al (2007).

Referem-se à identificação de anomalias craniofaciais, no crescimento e desenvolvimento, nas extremidades, alterações neurossensoriais e cutâneas, distúrbios comportamentais, etc. (Gil, Ribate e Ramos, 2010).

De forma complementar, é importante realizar uma análise genética molecular para identificar a presença de mutações associadas à síndrome de Cornelia de Lange (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Tratamento

Embora não haja cura para a síndrome de Cornelia de Lange, sua abordagem terapêutica requer o planejamento de um acompanhamento médico contínuo, juntamente com o tratamento de complicações.

Os autores Gil, Ribate e Ramos (2010) apontam algumas das abordagens mais utilizadas.

• Desenvolvimento e Crescimento : regulação da ingestão calórica, oferta artificial, implante de sonda nasogástrica, entre outros.
• Conduta e Desenvolvimento Psicomotor : aplicação de um programa de intervenção logopédica, estimulação precoce e educação especial. Uso de adaptações como linguagem de sinais ou outras técnicas de comunicação alternativas. Uso de abordagens cognitivo-comportamentais em casos de transtornos comportamentais.
• Anormalidades e malformações musculoesqueléticas : as mais comuns no uso de métodos corretivos ou abordagens cirúrgicas, embora não haja dados para demonstrar sua eficácia.
• Anormalidades e malformações craniofaciais: a abordagem básica concentra-se na correção cirúrgica, especialmente de anomalias maxilares e bucais.