Síndrome do X Frágil: sintomas, causas, tratamento
A síndrome do X-frágil (SXF) é uma das formas mais comuns de deficiência intelectual de origem hereditária (Glover López, 2006).
No nível genético, é uma patologia ligada ao cromossomo X, razão pela qual é mais freqüentemente afetada pelo sexo masculino. Especificamente, a síndrome do X-Frágil é causada por uma mutação do gene FMR1 (Robles-Bello e Sánchez-Teruel, 2013).
No nível clínico, o achado mais característico da síndrome do X-frágil é a presença de incapacidade intelectual ou retardo variável ou moderada (Molina, Pié Juste e Ramos Fuentes, 2010).
Acompanhou, além disso, o desenvolvimento de alguns sinais físicos característicos, como face alongada, grandes pavilhões auditivos externos ou estrabismo, entre outros (del Barrio del Campo, Zubizarreta e Buesas Casaus, 2016).
Além disso, como parte do seu curso clínico, é possível observar outros tipos de alterações relacionadas a manifestações musculoesqueléticas, neurológicas, cognitivas e comportamentais (del Barrio del Campo, Zubizarreta e Buesas Casaus, 2016).
Em termos de diagnóstico, geralmente é realizada com base em achados clínicos (exame físico e neurológico), juntamente com a presença de história familiar compatível com a condição de síndrome do X frágil ou com um estudo genético positivo (Robles-Bello e Sánchez-Teruel, 2013 ).
Atualmente, como em outras doenças de origem genética, a cura ainda não foi identificada. Embora as medidas terapêuticas sejam orientadas para o tratamento e compensação dos déficits subjacentes, existem algumas abordagens experimentais baseadas na compensação de proteínas.
Características da síndrome do X frágil
A síndrome do X-frágil é uma patologia genética que produz uma grande variedade de complicações médicas e cognitivas, incluindo retardo mental, dificuldades de aprendizagem, fenótipo físico característico etc. (Genetics Home Reference, 2016).
As primeiras descrições das características relacionadas a essa síndrome remontam a 1943, nos relatos clínicos de Martín e Bell. Neles, havia 11 casos dentro da mesma família, todos caracterizados pela presença de retardo mental e algumas características físicas anormais. Desta forma, uma herança ligada ao cromossomo X foi sugerida (Glover López, 2006).
Em seus momentos iniciais, essa condição médica foi batizada com o nome de síndrome de Martin-Bell, em homenagem a seus autores (Martin e Bell, 1943, Glover López, 2006).
Não foi até 1969, quando Lubs mostrou a existência real de uma correlação significativa entre as características clínicas desta patologia e uma alteração genética associada a uma "fragilidade" do cromossomo X, na localização q27.3 (Ferrando-Lucas, Banús Gómez y López Pérez, 2003).
Além disso, em 1991, Verker e sua equipe conseguiram identificar o defeito genético específico subjacente à alteração do cromossomo X, consistindo de uma mutação do gene FMR1 (Ferrando-Lucas, Banús Gómez e López Pérez, 2003).
Por outro lado, em 1993, o padrão molecular desta patologia foi identificado com precisão, uma alteração da proteína FMRP codificada pelo gene FMR1. Especificamente, sua escassa produção e / ou ausência leva ao desenvolvimento do quadro clínico característico da síndrome do X frágil (del Barrio del Campo, Zubizarreta e Buesas Casaus, 2016).
Assim, as alterações relacionadas a esse padrão genético estão associadas a uma grave afetação multissistêmica, em grande parte das pessoas afetadas.
Embora o retardo mental seja um dos achados clínicos cardinais na síndrome do X-frágil, seu curso clínico está associado a uma ampla variedade de condições médicas, de modo que a independência funcional e a qualidade de vida dessas pessoas geralmente são encontradas seriamente deteriorado.
No entanto, a expectativa de vida de pessoas que sofrem de síndrome do X frágil geralmente não é diferente da população em geral, uma vez que não desenvolvem problemas ou complicações médicas com risco de vida (National Fragile X Foundation, 2016).
Estatísticas
A síndrome do X-frágil é considerada um dos distúrbios mais comuns com retardo mental de origem genética (Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano, 2013), situando-se a segunda após a síndrome de Down.
Embora essa patologia possa afetar ambos os sexos, como consequência de seu padrão genético, ela é muito mais prevalente em homens do que em mulheres (Center for Disease Control and Prevention, 2015).
Embora o número de pessoas que sofrem desta doença não seja conhecido, diferentes estudos e instituições estimam que cerca de 1 criança do sexo masculino por 5.000 nascimentos sofre da síndrome do X-frágil (Center for Disease Control and Prevention, 2015).
Por outro lado, em relação à prevalência no sexo feminino, estima-se que, para cada 4.000 nascimentos, um caso de síndrome do X-frágil pode ser observado em mulheres (Seltzed et al., 2012).
Além disso, uma prevalência desta patologia associada a regiões geográficas específicas ou grupos raciais e / ou étnicos específicos não foi identificada (National Human Genome Research Institute, 2013).
Signos e sintomas
A síndrome do X frágil é uma patologia que causa sinais e sintomas associados a diferentes áreas (Instituto Nacional de Doenças Raras, 2010, Ribate Molina, Pié Juste, Ramos, 2010, del Barrio del Campo, Zubizarreta e Buesas Casaus, 2016):
Manifestações físicas
Embora as características físicas não sejam específicas e / ou exclusivas desta síndrome, descreveremos agora alguns dos achados mais comuns em indivíduos que sofrem da síndrome do X frágil:
- Malformações craniofaciais: um dos sinais mais comuns na síndrome do X Frágil são os dismorfismos faciais. Podemos ver uma face alongada e estreita, com uma testa larga, grandes pavilhões auditivos externos, queixo proeminente e lábios grossos com a parte inferior invertida.
- Afecções musculoesqueléticas: o desenvolvimento de um tónus muscular fraco ou hipotonia, o aumento anormal da mobilidade das articulações (hipermobilidade articular), os pés planos ou a presença de um tecido cutâneo extremamente magro, são algumas características da síndrome do X. frágil
- Alterações oftalmológicas: no caso de manifestações relacionadas aos olhos e capacidade visual, estrabismo ou desalinhamento dos globos oculares geralmente são os achados mais freqüentes.
- Alterações cardíacas: na maioria dos casos, os indivíduos desenvolvem alterações relacionadas à dilatação da aorta e prolapso da valva mitral cardíaca.
- Alterações endócrinas: nos indivíduos afetados é possível observar o desenvolvimento de uma puberdade precoce ou precoce que, no sexo masculino, é caracterizada pela presença de um aumento significativo no tamanho dos testículos (macroorquidismo) e nas mulheres, pela presença de Insuficiência ovárica e / ou menopausa precoce.
Manifestações cognitivas
- Deficiência Intelectual: a característica mais característica da síndrome do X frágil é a deficiência intelectual. No entanto, todos os indivíduos não apresentam o mesmo grau de afetação. Geralmente, os afetados por homens têm retardo intelectual moderado, enquanto nas mulheres é leve.
- Atraso generalizado na aprendizagem: as pessoas que sofrem de X frágil têm nível e ritmo de desenvolvimento de aprendizado abaixo do esperado para sua idade cronológica, principalmente como resultado da presença de outras manifestações cognitivas.
- Distúrbios da linguagem: nesta área, o mais impressionante é o atraso na aquisição da linguagem. Além disso, uma vez adquiridos, vários déficits aparecem relacionados à linguagem expressiva, ao tempo da fala ou à linguagem contextual, sendo possível observar a ausência de interação social ou uso da linguagem em determinadas situações ou contextos.
- Alteração da integração sensorial: algumas das pessoas afetadas geralmente apresentam uma dificuldade marcante para executar atividades e tarefas relacionadas à discriminação e integração sensorial. Assim, a capacidade de organizar sensações, coordenar, modular ou discriminá-las é frequentemente afetada.
- Transtornos da atenção: é possível observar déficits atencionais relacionados à manutenção ou alternância deste, além disso, geralmente está associado à presença de hiperatividade, portanto não é incomum encontrar casos paralelos de diagnóstico da síndrome do X frágil e Transtorno de Déficit Atenção e Hiperatividade (TDAH).
Manifestações psicomotoras
- Atraso generalizado do desenvolvimento motor: a presença de alterações musculoesqueléticas, como a frouxidão ou a hipotonia muscular nos estágios iniciais da vida, dificulta a aquisição de todas ou grande parte das habilidades relacionadas à atividade motora.
- Atraso na aquisição de sentar e caminhar: a capacidade de permanecer sentado de forma independente e autônoma geralmente não se desenvolve até aproximadamente 10 meses, enquanto a capacidade de andar e a capacidade de andar não se desenvolve antes 20 meses
- Afecção motora fina: geralmente ocorre um controle deficiente da musculatura das extremidades superior e inferior, especialmente nas mãos, devido ao qual a manipulação de objetos é geralmente inadequada ou deficiente.
Manifestações comportamentais
- Interação social deficiente: geralmente evita interação social, apresenta dificuldades para manter contato visual ou protocolos de comunicação. Além disso, eles costumam usar comportamentos linguísticos inadequados, como elevar o tom, a perseverança ou a usurpação da mudança de palavras.
- Má auto-regulação: muitas situações podem desencadear episódios de ansiedade ou nervosismo, por isso geralmente precisam seguir rotinas.
- Comportamentos de defesa: a defesa tátil é significativamente freqüente em pessoas que sofrem de frágil X. Especificamente, evitam contato físico ou sentem-se desconfortáveis perto de outras pessoas.
Causas
Essa patologia é uma condição médica associada a uma alteração do cromossomo X (Genetics Home Reference, 2016).
Os cromossomos carregam a informação genética de cada pessoa e estão localizados no núcleo das células do corpo. Assim, os humanos têm 46 cromossomos, organizados em um nível estrutural em 23 pares. Além disso, dentro deles, temos dois cromossomos que definirão nossos traços sexuais.
Especificamente, o par de cromossomos sexuais masculinos é formado por um cromossomo X e Y, enquanto o par de cromossomos sexuais femininos consiste de dois cromossomos X.
A combinação e divisão de todo esse material genético determinará nossas características físicas, cognitivas e sexuais. No entanto, se durante a fase de desenvolvimento embrionário houver uma falha na divisão celular que afeta parte ou todo o cromossomo X, a síndrome do X frágil pode aparecer.
Nessa patologia, portanto, foi identificado um estreitamento da parte mais distal ou extremidade do cromossomo X, na área Xq27.3 (Ribate Molina, Pié Juste, Ramos Fuentes, 2010).
Além disso, dentro de cada cromossomo, pode haver uma infinidade de genes. Assim, no caso da síndrome do X frágil, seu padrão clínico está associado a uma mutação do gene FMR1 (Genetics Home Reference, 2016).
Este gene FMR1 é responsável por fornecer as instruções bioquímicas essenciais para a produção de uma proteína chamada FMRP. Entre outras funções, essa proteína é a principal responsável pela produção de outros componentes que desempenham um papel essencial no desenvolvimento de conexões ou sinapses, entre células nervosas especializadas (Genetics Home Reference, 2016).
Dessa forma, a ausência ou deficiência dos níveis dessa proteína pode alterar as funções básicas do sistema nervoso e, portanto, levar ao desenvolvimento do espectro clínico característico na síndrome do X-frágil (Genetics Home Reference, 2016).
Além disso, também foram identificados casos de síndrome do X-frágil nos quais há uma permutação, ou seja, a alteração genética não é completa, portanto muitos deles têm um nível intelectual normal esperado para sua idade (Genetics Home Reference, 2016 ).
Diagnóstico
A suspeita diagnóstica da síndrome do X-Frágil começa com a observação de algumas das características físicas distintivas, entretanto, quando há uma história familiar compatível com essa patologia, é possível fazer o diagnóstico antes do nascimento.
Como a síndrome do X-frágil tem natureza genética, o uso de alguns exames pré-natais, como a amniocentese ou a biópsia das vilosidades coriônicas, permite a identificação da mutação do gene FMR1 (Child Health and Human Development, 2013).
No entanto, o mais comum é observar os seios após o nascimento e, portanto, o diagnóstico é feito durante a fase infantil.
Normalmente, é realizado um exame físico e neurológico, acompanhado de um estudo genético para determinar a natureza das características clínicas (Child Health and Human Development, 2013).
Tratamento
As abordagens terapêuticas clássicas na síndrome do X-frágil são constituídas, fundamentalmente, por atenção médica, educação especial, estimulação cognitiva, terapia logopédica ou programas de modificação de comportamento e atendimento psicológico.
Embora não haja cura para a síndrome do X-frágil, inúmeras abordagens médicas foram elaboradas para tratar os sintomas e as complicações médicas derivadas dessa patologia.
Além disso, diferentes ensaios clínicos relacionados às terapias com proteínas estão em andamento, ou seja, o suplemento farmacológico da FMRP.
