Lisencefalia: sintomas, causas e tratamentos

O termo lissencefalia significa "cérebro liso" e é usado para se referir a um distúrbio neurológico no qual há insuficiência do desenvolvimento de sulcos e convoluções cerebrais (Mota et al., 2005).

Esse tipo de patologia é um produto de malformação congênita de um distúrbio de migração neuronal (Hernández et al., 2007), ou seja, no processo que as células nervosas seguem do local de origem até sua localização final no córtex. cérebro durante o período embrionário (Cleveland Clinic, 2016).

O curso clínico da lissencefalia pode incluir retardo de crescimento generalizado, espasmos musculares, convulsões, retardo psicomotor severo, anormalidades faciais, entre outros (Cleveland Clinic, 2016).

Além disso, esse tipo de distúrbio de migração neuronal está geralmente associado a outras condições médicas, como a síndrome de Miller-Dieker e a síndrome de Walker-Warburg (Cleveland Clinic, 2016).

Atualmente não há tratamento curativo para lissencefalia. O prognóstico para os afetados por essa patologia varia consideravelmente entre os diferentes casos, dependendo do grau de malformação cerebral: alguns não sobreviverão aos 10 anos de idade, enquanto outros podem apresentar um sério atraso no desenvolvimento e crescimento, e outros desenvolvimento físico e cognitivo quase normal (Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, 2015).

Características da lissencefalia

A lissencefalia é uma malformação cerebral genética caracterizada pela ausência de convoluções normais no córtex cerebral (Cortical Foundation, 2012).

As circunvoluções cerebrais ou reviravoltas são cada uma das dobras existentes na superfície externa do cérebro, separadas umas das outras por uma série de sulcos chamados fissuras ou fissuras cerebrais. (Dicionário geral, 2005).

Especificamente, a lissencefalia pode manifestar-se com diferentes graus de envolvimento, caracterizada pela ausência (ondia) ou redução (paquiria) das convoluções cerebrais (Palacios Marqués et al., 2011).

A actia, refere-se à ausência de dobras na superfície do cérebro e é frequentemente utilizada como sinônimo de "lissencefalia completa", enquanto a paquíria ou presença de poucas dobras mais grossas é utilizada como sinônimo de "lisecenfalia incompleta" (Mota et al. al., 2005).

Assim, a lissencefalia resulta de um distúrbio do desenvolvimento cerebral (Palacios Marqués et al., 2011) produto de um grupo de anomalias na migração neuronal (Mota et al., 2005).

Quando o sistema nervoso está sendo formado e desenvolvido durante o estágio pré-natal, os neurônios devem viajar das camadas ou áreas primitivas para o córtex cerebral (Hernández et al., 2007).

Durante o crescimento embrionário, as células recém-formadas que mais tarde se tornarão células nervosas especializadas devem ser mitigadas da superfície do cérebro para uma localização final pré-programada. Essa migração é feita em momentos sucessivos da sétima semana de gestação até a vigésima (Organização Nacional de Doenças Raras, 2015):

Existem vários mecanismos pelos quais os neurônios alcançam sua localização final: alguns alcançam sua localização através do deslocamento ao longo das células da glia, enquanto outros alcançam através de mecanismos de atração química.

O objetivo final deste deslocamento é formar uma estrutura laminar de 6 camadas no córtex cerebral, essencial para o correto funcionamento e desenvolvimento de funções cognitivas (Hernández et al., 2007).

Quando uma interrupção desse processo ocorre e uma lisecenfalia se desenvolve, o córtex cerebral apresenta uma estrutura anormalmente espessa de 4 camadas mal organizadas (Hernández et al., 2007).

Portanto, no nível anatômico, a lissencefalia pode ser definida pela presença de ondia ou paquya e até mesmo pela formação de um córtex duplo (Heterotopia) (Mota et al., 2005).

Estatísticas

A lisencefalia é um grupo de malformações cerebrais raras (Hernández et al., 2007).

Embora não existam dados estatísticos sobre a prevalência de formas mais leves de lissencefalia, a forma clássica tem uma frequência de 11, 7 por milhão de recém-nascidos (Hernández et al., 2007).

A ausência de dados recentes deve-se principalmente ao aparecimento esporádico dessa patologia, bem como ao fato de que grande parte dos casos permaneceu não diagnosticada devido à ausência de técnicos (Organização Nacional de Desordens Raras, 2015).

No entanto, atualmente, o uso de técnicas avançadas de neuroimagem nas avaliações neurológicas tem permitido um reconhecimento preciso dessa patologia e, portanto, um aumento nos casos diagnosticados (National Organization for Rare Disorders, 2015).

Sinais e sintomas característicos

A lissencefalia é um distúrbio neurológico que se caracteriza por produzir uma superfície cerebral completamente lisa ou parcial e, portanto, uma deficiência no desenvolvimento de curvas cerebrais e sulcos (Lo Nigro et al., 1997, Universidade Jhons Hopkins, 2016).

As formas clássicas estão associadas à presença de um córtex cerebral anormalmente espesso composto de 4 camadas primitivas, uma mistura de ondia e paquíria, heterotopia neuronal, ventrículos cerebrais dilatados e dismórficos e, em muitos casos, com hipoplasia do corpo caloso (Lo Nigro et al. ., 1997, Jhons Hopkins University, 2016).

Além desses achados anatômicos característicos, os indivíduos afetados também podem apresentar outras malformações cerebrais associadas, como a microcefalia (National Organization for Rare Disorders, 2015).

Todas as alterações estruturais produzirão uma ampla gama de sintomas e sinais médicos (National Organization for Rare Disorders, 2015):

• Convulsões
• Déficit intelectual
• Retardo de crescimento generalizado.
• Déficit em habilidades motoras.
• Malformações craniofaciais.
• O tônus ​​muscular diminuiu (hipotonia) ou aumentou (hipertonia).

Tipos de lissencefalia

Existe uma grande variedade de classificações de lissencefalia dependendo dos achados patológicos, genéticos e anatômicos (Hernández et al., 2007).

Apesar disso, uma das classificações mais comuns é aquela que se refere ao tipo I e ao tipo II de lissencefalia:

• Tipo I lisencefalia ou tipo Bielchowsky : é um tipo esporádico no qual o córtex mostra alguma organização, embora seja formado por menos camadas que o usual, geralmente 4 camadas (Palomero-Domíngez et al., 1998).
• Lissencefalia tipo II : caracterizada por um córtex cerebral desestruturado no qual nenhuma camada (poligírica) pode se desenvolver, desenvolvendo-se com distúrbios musculares graves, disfunção neurológica, hidrocefalia e encefalocele (Palomero-Domíngez et al., 1998).

Além disso, existem outras classificações baseadas nas malformações associadas e na causa etiológica. Com base nestes critérios, a lisencefalia pode ser classificada em (Orphanet Encyclopedia, 2004):

• Lisencefalia clássica (Tipo I) : inclui casos de lisencefalia devido a uma mutação do gene LIS1 (lissencefalia tipo 1 isolada e síndrome de Mieller-Deker); lissencefalia devido a uma mutação do gene DCX; lissencefalia tipo 1 isolada sem defeitos genéticos conhecidos.
• Lisencefalia ligada ao cromossoma X com agenesia do corpo caloso .
• Lisencefalia com hipoplasia cerebelar .
• Microlisencefalia
• Lisencefalia tipo II : inclui as síndromes de Walker-Warburg, Fukuyama, entre outras.

Causas

As investigações que tentaram encontrar as causas específicas da lisencefalia indicam que pode haver fatores etiológicos genéticos e não genéticos: infecção intra-uterina; isquemia cerebral ou fornecimento deficiente de oxigênio ao cérebro durante o desenvolvimento fetal; alteração ou ausência de uma região do cromossomo 17; transmissão autossômica recessiva ligada ao cromossomo X (National Organization for Rare Disorders, 2015).

As causas desta patologia são heterogêneas, aproximadamente 76% dos casos diagnosticados apresentam alterações genéticas primárias, enquanto o resto dos casos apresenta alguma associação com outra série de fatores ambientais (exposição materna ao ácido retinoico, etanol, radiação ou processos infecciosos)., 2007).

É geralmente considerado que a lissencefalia é uma patologia fundamentalmente genética associada a diferentes alterações em alguns dos seguintes genes: LIS1, 14-3-3, DCX, REELIN e ARX (Nall, 2014).

Por outro lado, evidências científicas sugerem que, em casos isolados de lissencefalia, essa patologia pode resultar da presença de mutações em pelo menos dois genes diferentes (National Organization for Rare Disorders, 2015):

• LIS1, localizado no braço curto (p) do cromossomo 17. É um gene que regula a produção de uma proteína (fator ativador de acetil-hidrolase do fator de ativação plaquetária) que desempenha um papel importante no desenvolvimento da camada externa do cérebro.
• XLIS, localizado no braço longo (q) do cromossomo X. Segundo especialistas, esse gene é responsável pela regulação de uma proteína (duplacortina-DCX-) que é essencial para o processo de migração neuronal se desenvolver de forma eficiente.

No caso do gene LIS1, tais mutações podem ocorrer esporadicamente ao acaso ou podem resultar dos rearranjos cromossômicos de um dos progenitores. Por outro lado, no caso do gene XLIS, mutações também podem ocorrer aleatoriamente na ausência de história familiar e em outros casos aparece como uma condição hereditária ligada ao cromossomo X (National Organization for Rare Disorders, 2015).

Patologias médicas associadas à lissencefalia

A lisencefalia, além de apresentar-se isoladamente, mostrando as alterações estruturais e sintomas clínicos característicos dessa patologia, pode aparecer associada a outras doenças genéticas (NALL, 2014):

• Síndrome de Miller-Dieker : esta patologia resulta de uma mutação em um gene localizado no cromossomo 17p13. A nível cínico, caracteriza-se pela apresentação de lissencefalia clássica, anomalias faciais, perturbações graves do desenvolvimento, epilepsia ou problemas de alimentação (Orphanet, 2005).
• Síndrome de Walker-Warburg : esta patologia é uma forma congênita de distrofia muscular que está associada à presença de anomalias cerebrais e de colar. Clinicamente, a síndrome de Walker-Warburg é caracterizada pela presença de lisecefalia tipo II, hidrocefalia, hipoplasia do tronco encefálico e cerebelo, hipotonia muscular generalizada, ausência ou mau desenvolvimento psicomotor, envolvimento ocular e episódios convulsivos (Orphanet, 2011). .

Diagnóstico

A lissencefalia pode ser diagnosticada antes do nascimento, aproximadamente no final do segundo trimestre, uma vez que é a partir do momento em que as convoluções cerebrais são visíveis em ultrassonografia (Palacios Marqués et al., 2011).

As técnicas de não-sonografia utilizadas rotineiramente nos controles sanitários da gestação, podem indicar a presença de alterações e anormalidades cerebrais, no entanto, devem ser complementadas com outras técnicas de diagnóstico (Fundação Cortical, 2012).

Quando há suspeita de ultrassonografia da lisencefalia, outros tipos de exames secundários, como a ressonância magnética ou estudos genéticos, devem ser usados ​​para detectar possíveis alterações (Palacios Marqués et al., 2011).

Além desse procedimento diagnóstico, quando há história familiar compatível ou história de lissencefalia, é possível a realização de outros exames, como amniocentese (extração de líquido amniótico ao redor do feto) e amostragem das vilosidades coriônicas (extração de uma amostra de tecido de uma área da placenta) para identificar a presença de alterações genéticas (National Organization for Rare Disorders, 2015).

Apesar disso, é mais comum o diagnóstico de lissencefalia ser realizado após o nascimento através do uso de tomografia computadorizada ou ressonância magnética (Fundação Cortical, 2012).

Tratamentos

Não há intervenção curativa para a lissencefalia, é uma patologia que não pode ser revertida (Nall, 2014).

Os tratamentos utilizados visam melhorar a sintomatologia associada e complicações médicas secundárias. Por exemplo, o uso de gastrostomia para suprir dificuldades de alimentação, derivação cirúrgica para drenar possível hidrocefalia ou o uso de drogas antiepilépticas para controlar possíveis episódios convulsivos (Nall, 2014).

Portanto, o tratamento usual da lissencefalia é direcionado aos sintomas específicos que aparecem em cada caso e requer o esforço coordenado de uma ampla equipe de especialistas: pediatras, neurologistas, etc. (National Organization for Rare Disorders, 2015).

Prognóstico de pessoas afetadas por lissencefalia

O prognóstico médico de um indivíduo que sofre de lissencefalia depende principalmente da gravidade do último (Nall, 2014).

Nos casos mais graves de lissencefalia, a pessoa afetada pode não ser capaz de desenvolver habilidades físicas e cognitivas além das de uma criança entre três e cinco meses (Nall, 2014).

Em geral, as crianças com uma condição grave têm uma expectativa de vida de aproximadamente 10 anos. As causas mais comuns de morte são aspiração ou afogamento com alimentos ou líquidos, patologias respiratórias ou convulsões (Nall, 2014).

Por outro lado, há casos de crianças com lissencefalia leve que podem apresentar um desenvolvimento normalizado, mais ajustado à sua faixa etária, sexo e escolaridade (Nall, 2014).

Bibliografia

1. Clínica Cleveland (2016). Lisencefalia . Retirado da Cleveland Clinic.
2. Fundação Cortical. (2012). Lisencefalia . Obtido da Fundação Cortical.
3. Hernández, M., Bolte, L., Mesa, T., Escobar, R., Mellado, C., & Huete, I. (2007). Lissencefalia e epilepsia em pediatria. Rev Chil Pediatr , 78 (6), 615-620.
4. Universidade Jhons Hipkins. (2016). LISSENCEPHALY Retirado da Herança Mediliana Online no Homem OMIM.
5. Nall, R. (2014). Lisencefalia . Obtido da Healthline.
6. NIH (2015). Lisencefalia . Retirado do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame.
7. NORD (2015). Lisencefalia . Retirado da Organização Nacional para Desordens Raras.
8. Orphanet. (2005). Síndrome de Miller-Dieker . Obtido da Orphanet.
9. WebMed. (2016). Lisencefalia . Retirado do WebMed.