Síndrome de Leigh: sintomas, causas, tratamento

A síndrome de Leigh é um dos distúrbios clínicos mais frequentemente associados às patologias do metabolismo energético (Campos, Pineda, Garcia Silva, Montoya, Antoni e Andreu, 2016).

É uma doença neurológica, categorizada por uma encefalopatia necrosante de origem congênita (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).

As características da síndrome de Leigh são muito variáveis, podendo haver um curso multissistêmico com predomínio de lesões no sistema nervoso central (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).

Alguns dos sinais e sintomas estão relacionados ao retardo generalizado do desenvolvimento psicomotor, eventos convulsivos, neuropatia periférica, ataxia, comportamentos agressivos, atrofia óptica, fraqueza muscular, etc. (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).

Em um nível etiológico, a síndrome de Leigh tem uma origem genética associada a mutações no DNA mitocondrial (Camacho-Chamacho, 2015) ligadas ao cromossomo X ou herança materna (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).

O diagnóstico desse distúrbio requer o uso de achados neuropatológicos, bioquímicos e de neuroimagem. É essencial realizar um estudo genético da pessoa afetada (Verdú Pérez, Mora Boyer, Garde Morales, Orradre Romero e Alonso Martín, 1996).

Geralmente, a síndrome de Leigh apresenta um mau prognóstico médico, uma vez que não possui uma abordagem terapêutica eficaz. Alguns dos tratamentos utilizados incluem a administração de coenzima Q10, tianmina, bicarbonato de sódio, dicloroacetato ou perfusão de THAM e alopurinol (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).

Características da síndrome de Leigh

A síndrome de Leigh é considerada uma doença neurológica degenerativa rara na população geral cujo curso clínico aparece em uma idade precoce, especialmente em bebês e crianças pequenas (Genetic and Rare Diseases Information Center, 2016).

É geralmente definido como um tipo de encefalopatia necrosante congênita (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007) e / ou um distúrbio neurometabólico associado a mutações no DNA mitocondrial (Cleveland Clinic, 2016).

Com o termo encefalopatia necrosante, nos referimos a um distúrbio neurológico associado principalmente à população pediátrica (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones e Neilson, 2009).

Geralmente é terminado pelo nascimento agudo de uma encefalopatia progressiva associada ao desenvolvimento de lesões cerebrais e uma sintomatologia clínica caracterizada por episódios convulsivos, ataxia, nistagmo, alterações de consciência ou até mesmo a morte da pessoa afetada (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones e Neilson, 2009).

No caso da síndrome de Leigh, as lesões neurológicas estão relacionadas ao metabolismo energético prejudicado (Cleveland Clinic, 2016).

Nosso corpo requer um suprimento constante de biocombustíveis (substâncias protéicas, carboidratos, lipídios). Isso é necessário para obter a energia que cada um dos processos biológicos requer na manutenção da funcionalidade e estrutura corporal (Camacho-Chamacho, 2015)

A conversão destas substâncias em energia ou combustível é conseguida através de diferentes formas. No entanto, todos eles trabalham graças ao trabalho coordenado de diferentes componentes celulares (Camacho-Chamacho, 2015)

Quando o metabolismo energético se desenvolve efetivamente, nosso corpo é capaz de obter energia na forma de uma molécula química, chamada ATP (Camacho-Chamacho, 2015).

O ATP é fundamental para vários processos: contração muscular, movimentação dos flagelos celulares, tráfico de substâncias pelas membranas celulares, etc. (Camacho-Chamacho, 2015).

Nessa patologia, as anomalias genéticas geram alterações nas cadeias bioquímicas complexas que fazem parte do processo metabólico energético (Camacho-Chamacho, 2015).

Portanto, uma grande parte dos tecidos do corpo não será capaz de obter a energia necessária para desempenhar suas funções eficientemente.

Uma das áreas mais afetadas por sua alta atividade metabólica é o sistema nervoso central e especialmente os gânglios da base (substância negra, caudado, putâmen, núcleo subtalâmico e globo pálido) importantes no controle motor (Camacho-Chamacho, 2015).

As anomalias no metabolismo oxidativo e a consequente deficiência de ATP traduz-se no desenvolvimento de um processo necrosante no nível cerebral, que dará origem ao curso clínico característico da síndrome de Leigh (Camacho-Chamacho, 2015).

Esta patologia foi inicialmente descrita por Denis Leigh em 1951 e atualmente é classificada como uma encefalopatia ou doença mitocondrial (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007).

Indivíduos afetados geralmente têm um mau prognóstico médico, no entanto, é variável no nível individual (Cleveland Clinic, 2016).

Alguns deles podem atingir até 6 ou 7 anos de idade ou até mesmo o estágio adolescente, enquanto o restante geralmente morre mais tarde e nos primeiros estágios da videira (Cleveland Clinic, 2016).

É uma patologia frequente?

A síndrome de Leigh é considerada uma doença neurometabólica rara ou rara na população geral.

Estudos estatísticos mostram uma indecência de pelo menos 1 caso por 40.000 recém-nascidos vivos (Genetics Home Reference, 2016).

O curso clínico clássico geralmente começa na fase infantil, entre 3 meses e 2 anos. Além disso, alguns casos de apresentação tardia na adolescência ou no início da vida adulta também foram identificados (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Em relação às características sociodemográficas da doença de Leigh, geralmente apresenta predileção pelo sexo masculino (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Os homens são afetados em quase o dobro dos casos da síndrome de Leigh que nas mulheres (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Uma prevalência diferencial relacionada a algumas regiões geográficas específicas também foi identificada (Genetics Home Reference, 2016):

  • 1 caso por cada 2.000 recém-nascidos na região de Saguenay, Lac-Saint-Jean (Canadá).
  • 1 caso por 1.700 recém-nascidos nas Ilhas Faroe (Dinamarca).

Signos e sintomas

Os sinais e sintomas mais comuns na síndrome de Leigh pertencem principalmente à esfera neurológica devido ao envolvimento progressivo do sistema nervoso central (gânglios da base, tronco cerebral, medula espinhal) (Campos, Pineda, Garcia Silva, Montoya, Antoni e Andreu, 2016).

Dentro do seu curso clínico, algumas das características mais frequentes incluem (García, Besterreche, Pápcula, Sedano, Zubía e Pérez, 2007, Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005, Organização Nacional para Desordens Raras, 2016):

Convulsões convulsivas

Danos estruturais no nível do cérebro podem gerar atividade elétrica neuronal anormal.

Isto é definido por um padrão arrítmico e desorganizado que contribui para o desenvolvimento de episódios de tremores corporais, movimentos musculares rápidos, espasmódicos e incontroláveis, perda de consciência, episódios de ausências, etc.

Embora seja um dos sintomas mais comuns no curso clínico da síndrome de Leigh, na literatura referente às suas características não há descrição do tipo de convulsão.

Hipotonia e fraqueza muscular

O comprometimento cognitivo contribui significativamente para o desenvolvimento de fraqueza muscular grave.

A falta de tônus ​​muscular (hipotonia) é um dos achados centrais da síndrome de Leigh.

Esta condição médica geralmente contribui para o desenvolvimento de outros tipos de complicações médicas e psicomotoras (atraso no desenvolvimento, ataxia, disartria, espasticidade, etc.).

Movimentos anormais

Além do padrão de descoordenação motora que pode ser observado temporariamente durante as convulsões, naqueles afetados pela síndrome de Leigh podem ocorrer outros tipos de distúrbios motores.

O mais comum é identificar a presença de espasmos musculares espásticos, isto é, devido ao súbito aumento da tensão e do tônus ​​muscular.

Também pode haver um constrangimento manifesto ou tremor em diferentes membros do corpo. Os tremores têm que afetar especialmente as mãos, a cabeça e o pescoço.

No nível visual, os afetados têm padrões de movimentos lentos, rigidez nas pernas e ausência de reflexos nos tendões.

Ataxia e disartria

Anormalidades no tônus ​​muscular e a presença de movimentos involuntários podem resultar no sofrimento de uma dificuldade significativa ou incapacidade de articular os sons e palavras da linguagem (disartria).

Da mesma forma, a coordenação e controle dos movimentos voluntários podem ser afetados (ataxia), especialmente a capacidade de correr ou andar de forma independente.

Atraso no desenvolvimento psicomotor

Além de todas as características motoras descritas acima, um achado central na síndrome de Leigh é a identificação de uma regressão nas habilidades motoras adquiridas.

Um dos primeiros sinais é a perda progressiva de todas as habilidades motoras adquiridas nos primeiros momentos da vida.

O mais comum é identificar uma perda de controle da cabeça ou uma baixa capacidade de sucção.

O progresso padrão no desenvolvimento de marcos evolutivos tende a ser atrasado em comparação com o que é esperado para a idade biológica da pessoa afetada.

Regressão significativa nas habilidades cognitivas e intelectuais adquiridas também pode ser identificada em um número significativo de pessoas. Em alguns casos, uma deficiência intelectual variável pode aparecer.

Neuropatia periférica

O curso clínico da síndrome de Leigh também pode ser definido pelo desenvolvimento de lesões nervosas periféricas espinhais.

Sinais e sintomas secundários tendem a variar dependendo dos terminais nervosos afetados, embora seja comum a pessoa afetada descrever episódios de dor aguda, sensação de queimação, formigamento ou dormência das extremidades.

Outros tipos de complicações médicas podem aparecer, seja no nível sensorial, motor ou autonômico: descoordenação motora, atrofia muscular, espasmos, hipotonia, parestesias, redução da sensibilidade, alterações na sudorese, tontura, alteração da consciência, anomalias gastrintestinais, etc. .

Nistagmo, Oflmoplegia e Perda da Visão

A área ocular é outra afetada pela síndrome de Leigh.

Em alguns casos, podemos identificar um padrão involuntário de movimentos oculares rápidos e espasmódicos (nistagmo).

Em outros afetados, as alterações são definidas pela presença de paralisia ou incapacidade significativa de realizar movimentos voluntários com os olhos.

Ambas as condições médicas podem causar uma perda variável da acuidade visual. Além disso, em outros casos, estrabismo ou atrofia óptica podem ser adicionados ao curso clínico.

Distúrbios Respiratórios

O desenvolvimento de problemas respiratórios também é frequente na síndrome de Leigh.

Eles são definidos pela dificuldade significativa em respirar (dispneia), cessação temporária da respiração (apnéia), padrões rápidos de respiração (hiperventilação) ou anormais (Cheyne-Stokes).

Em algumas crianças afetadas também podemos identificar problemas alimentares decorrentes da incapacidade de engolir (disfagia).

Irritabilidade e Comportamento Agressivo

Junto com a perda de habilidades motoras, anormalidades comportamentais podem ser um dos primeiros sinais da síndrome de Leigh.

As características clínicas geralmente são acompanhadas nos momentos iniciais por choro persistente, irritabilidade ou perda de apetite.

Causas

Como já observamos anteriormente, a síndrome de Leigh é devida a uma deficiência no metabolismo energético (Lombes, 2006).

As investigações mais recentes associaram esse defeito à presença de alterações genéticas (Camacho-Chamacho, 2015)

A síndrome de Leigh pode ser causada por uma mutação específica em um ou mais de 75 genes diferentes (Genetics Home Reference, 2016).

Um niel específico, todos estes estão relacionados a alterações no DNA mitocondrial (mt). Os genes envolvidos têm um papel importante na produção de energia dentro das mitocôndrias celulares (Genetics Home Reference, 2016).

A mutação mais frequente em pacientes que afeta o gene MT-ATP6, é importante na produção de instruções bioquímicas para a fabricação de um complexo de proteínas ATP (Genetics Home Reference, 2016).

Embora os mecanismos exatos ainda não sejam conhecidos com precisão, esse tipo de alteração metabólica pode levar à morte dos afetados devido à diminuição da quantidade de energia disponível nas células (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

As características clínicas são fundamentais no estabelecimento da suspeita diagnóstica da síndrome de Leigh.

Nos estágios pré-natal e infantil, a presença de alterações neurológicas, como a regressão psicomotora ou eventos convulsivos, são geralmente indicativas da presença de danos permanentes ou temporários ao sistema nervoso.

Para confirmar a presença da síndrome de Leigh, é necessário usar vários testes de laboratório (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero e Alonso Martín, 1996):

  • Neuroimagem (exame da integridade das estruturas do sistema nervoso)
  • Análise neuropatológica (exame da integridade das estruturas do sistema nervoso)
  • Análise bioquímica (estudo do metabolismo celular)
  • Estudo genético (análise de mutações específicas).

Existe um tratamento?

Não há cura para a síndrome de Leigh (organização nacional para desordens raras, 2016).

A maioria das abordagens terapêuticas utilizadas não é eficaz no controle da progressão dessa doença, portanto, os afetados têm um mau prognóstico médico (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).

A abordagem terapêutica de primeira linha na síndrome de Leigh é a administração de vitamina B1 ou tiamina, bicarbonato de sódio ou citrato de sódio, para o tratamento da acidose e necrose (Cleveland Clinic, 2015).

Alguns pacientes podem apresentar melhora sintomática significativa acompanhada por uma desaceleração na progressão, no entanto, esses benefícios são geralmente temporários (organização nacional para desordens raras, 2016).

Outros tratamentos incluem a administração de coenzima Q10, dicloroacetato ou perfusão de THAM e alopurinol (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García e Goded Rambaud, 2005).