Síndrome de Kallmann: sintomas, causas, tratamentos

A síndrome de Kallmann é uma patologia definida como um tipo de hipogonadismo hipogonadotrófico (Jubiz e Cruz, 2006).

Clinicamente, esse distúrbio é caracterizado por um nível deficiente de hormônio liberador de gonadotropina que leva ao desenvolvimento de anomalias sexuais e hipoplasia do bulbo olfatório e estruturas adjacentes (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012).

Os sinais e sintomas mais freqüentes na síndrome de Kallmann geralmente incluem desenvolvimento deficiente das características sexuais (ciptorquidismo, micropênis, infertilidade, disfunção erétil, ausência de libido, amenorréia, dispareunia, etc.) acompanhados de anomalias olfatórias (anosmia / hiposmia). entre outras complicações médicas (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012).

A causa etiológica da síndrome de Kallmann está associada a alterações genéticas. Estudos clínicos e experimentais identificaram até 5 genes causadores dessa patologia: KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2 e PROKR2 (Sejnaui, Céspedes, Pérez Niño e Suárez, 2010).

O diagnóstico desta doença requer um exame clínico e o uso de diferentes testes diagnósticos, como análise hormonal, olfametria, neuroimagem e exploração genética (Hardelin, 2013).

Embora não haja cura para a síndrome de Kallmann, a forma mais comum de tratamento inclui terapias de reposição hormonal (National Organization for Rare Disorders, 2016).

O objetivo é a indução do desenvolvimento puberal e o controle dos níveis hormonais. (National Organization for Rare Disorders, 2016).

O prognóstico médico da síndrome de Kallmann não envolve complicações médicas potencialmente fatais. Com a terapia hormonal, é possível alcançar um bom desenvolvimento puberal em todos os afetados (Hardelin, 2013).

Características da síndrome de Kallman

A síndrome de Kallmann é uma doença genética rara caracterizada como um tipo de hipogonadismo hipogonadotrófico (The Royal Children's Hospital Melbourne, 2016).

Hipogonadismo é o termo médico usado para se referir a um amplo conjunto de doenças resultantes de uma produção deficiente de hormônios sexuais, tanto em homens quanto em mulheres (National Institutes of Health, 2016).

Os hormônios sexuais são substâncias bioquímicas produzidas pelos ovários no caso das mulheres e os testículos no caso dos nomes (Camacho Arroyo, 2016).

Eles podem estar presentes em nosso corpo desde antes do nascimento, eles são formados a partir da placenta, as gônadas, as glândulas supra-renais e o sistema nervoso (Camacho Arroyo, 2016).

Entre a variedade de hormônios sexuais, os mais importantes são o estradiol, a progressão e a testosterona. Todos podem ser identificados em ambos os sexos, no entanto, seus níveis são diferentes (Camacho Arroyo, 2016).

Na fase adulta, a concentração de testosterona nos homens é 15 vezes maior que nas mulheres, enquanto nas mulheres a concentração de estradiol é cerca de 5 ou 10 vezes maior que nos homens (Camacho Arroyo, 2016).

Esses hormônios são fundamentais no desenvolvimento da diferenciação sexual (genitália feminina / masculina) e no aparecimento de caracteres secundários durante o estágio puberal (pêlos púbicos, crescimento mamário, alteração da voz, etc.) (Camacho Arroyo, 2016).

Além disso, eles também apresentam um papel relevante no nível do cérebro. Os hormônios sexuais estão envolvidos no comportamento reprodutivo e outras características sexuais.

Em condições normais, nosso corpo possui diferentes mecanismos através dos quais regula a produção e os níveis hormonais.

No entanto, no caso da síndrome de Kallmann, é identificado um déficit hormonal derivado da presença de uma alteração no nível hipotalâmico ou hipofisário (National Institutes of Health, 2016).

O hipotálamo é uma estrutura cerebral localizada no nível intracraniano na base do cérebro (Biosphere Project, 2016).

A função essencial desta unidade é o controle hormonal, participando da regulação dos ciclos de sono-vigília, fome, sede e outras características homeostáticas do nosso organismo (Projeto Biosfera, 2016).

Nesta área, é possível identificar a glândula pituitária, uma glândula endócrina secretora de uma importante variedade de hormônios estimulantes (Biosphere Project, 2016).

No nível do cérebro, o hipotálamo secreta um hormônio chamado hormônio liberador de gonadotropina (GnTH), que por sua vez, tem o papel fundamental de estimular a glândula pituitária a gerar hormônios folículo-estimulantes e luteinizantes (National Institutes of Health, 2016).

Este tipo de hormônios é responsável por estimular os ovários e testículos a produzirem hormônios sexuais que são responsáveis ​​por controlar o desenvolvimento das características sexuais (National Institutes of Health, 2016).

Na síndrome de Kallmann, as anormalidades genéticas resultam em uma deficiência de hormônio gonadotrófico que resulta nas características clínicas típicas das pessoas afetadas (Tritos, 2014).

Esta patologia é descrita pela combinação de hipogonadismo, hiposmia e anosmia devido a uma anormalidade na produção de Gnrh secundária a um defeito na migração neuronal que afeta o hipotálamo e o bulbo olfatório (Guitiérrez Amavizca, Figure e Orozco Castellanos, 2012).

As primeiras descrições dessa síndrome correspondem ao patologista Mestre de San Juan, patologista espanhol que em 1856 identificou uma associação entre o desenvolvimento genital ausente e o desenvolvimento parcial das áreas olfativas (Sejnaui, Céspedes, Pérez Niño e Suárez, 2010).

Posteriormente, Franz Kallmann, psiquiatra e geneticista alemão, descreveu essa patologia como uma síndrome de origem genética (Sejnaui, Céspedes, Pérez Niño e Suárez, 2010).

Além disso, os estudos mais recentes permitiram dividir a síndrome em 4 formas clínicas com base nas alterações genéticas identificadas (Genetics Home Reference, 2016).

Todos os tipos apresentam erros olfatórios e a presença de hipogonadismo como uma característica comum. No entanto, nos tipos 1 e 2 podem ocorrer outras manifestações médicas, como a fissura de palato (Genetics Home Reference, 2016).

É uma patologia frequente?

O hipogonadismo hipogonadotrófico e, em particular, a síndrome de Kallmann são patologias raras na população em geral (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Análises epidemiológicas estimam sua prevalência em 1 caso por 8.000 homens e 1 caso por 40.000 mulheres em todo o mundo (Tritos, 2014).

Portanto, a síndrome de Kallmann está associada principalmente ao sexo masculino. A taxa de prevalência é geralmente de 4: 1 (National Organization for Rare Disorders, 2016).

As pessoas afetadas não têm que apresentar complicações médicas sérias a longo prazo, se não tiverem patologias cardíacas ou neurológicas congênitas (Tritos, 2014).

A apresentação dessa síndrome é congênita, de modo que algumas características clínicas podem ser identificadas desde o momento do nascimento (Tritos, 2014).

Além disso, na fase adulta, casos de hipogonadismo hipogonadotrófico em homens entre 30 e 50 anos podem ser identificados (Tritos, 2014).

Signos e sintomas

As características da síndrome de Kallmann estão relacionadas a alterações nas características sexuais (primárias e secundárias) e anomalias olfativas.

Personagens sexuais

Nesta área, um fraco desenvolvimento de genitália (masculino e feminino) e caracteres secundários sexuais podem ser identificados (Jubiz e Cruz, 2006).

O mais comum é identificar em todos os afetados a ausência de desenvolvimento puberal, uma fase essencial na aquisição da maturidade biológica e sexual (Jubiz e Cruz, 2006).

Dependendo do sexo biológico da pessoa afetada, algumas manifestações diferenciais podem aparecer (National Organization for Rare Disorders, 2016):

Alterações Masculinas

  • Micropenis: na ausência de desenvolvimento puberal, os afetados não apresentam crescimento do pênis. É identificado como uma alteração chamada microfalosomia. O pênis não atinge um comprimento maior que 7 cm na fase adulta.
  • Criptorquidismo: alterações sexuais também podem afetar a descida dos testículos do canal inguinal para o escroto.
  • Infertilidade: na presença de deficiência hormonal, é possível que em alguns casos uma produção eficiente de esperma não apareça ou que o volume destes seja insuficiente.
  • Ausência de características sexuais secundárias: os homens acometidos por essa síndrome não se desenvolvem durante a fase puberal de crescimento de pêlos faciais e corporais, aumento do volume da estrutura óssea do corpo, tom grave da voz ou aumento da força muscular, entre outros.
  • Diminuição da libido: o desejo sexual e o apetite são significativamente reduzidos naqueles afetados como resultado do volume deficiente de hormônios sexuais, especialmente a testosterona.
  • Disfunção erétil : você também pode identificar uma dificuldade marcada ou incapacidade de manter / obter uma ereção.

Alterações Femininas

  • Amenorréia : o início da menstruação, normalmente associado ao estágio puberal, geralmente está ausente.
  • Ausência de desenvolvimento mamário : durante a puberdade, a telarca ou crescimento mamário é um dos primeiros sinais de maturação sexual. Naqueles afetados pela síndrome de Kallmann, geralmente está ausente ou parcialmente presente. Os seios geralmente não estão totalmente desenvolvidos e pêlos pubianos escassos são identificados.
  • Dispareunia : episódios de dor aguda associada a relações sexuais e relações sexuais com penetração podem ocorrer em mulheres afetadas. É possível que algumas complicações apareçam como contração vaginal, sensação de ardor ou dor cortante e até irritação vaginal.

Anomalias olfativas

A síndrome de Kallmann também está associada ao desenvolvimento de outros tipos de anomalias associadas à área olfativa devido a um envolvimento incompleto ou desenvolvimento do bulbo olfatório.

Mais da metade dos afetados tem ausência completa de olfato (anosmia) ou redução significativa da capacidade olfativa (hiposmia) (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Outras alterações

Pessoas diagnosticadas com síndrome de Kallmann podem apresentar outro tipo de manifestações clínicas, também devido a anomalias genéticas e à gênese embrionária (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012).

Alguns dos mais frequentes incluem (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012, Organização Nacional para Desordens Raras, 2016):

  • Sinqunesia: movimentos anormais e involuntários dos membros musculares com um padrão de espelho.
  • Agenesia ou digestão do corpo caloso.
  • Alterações visoespaciais.
  • Ptose palpebral de origem congênita.
  • Anomalias auditivas.
  • Palato ou lábio leporino.
  • Hipotonia: agenesia ou digenesia dos dentes.
  • Agenesia Renal.
  • Anormalidades e distúrbios musculoesqueléticos, especialmente nos dedos das mãos e dos pés.
  • Distúrbios do movimento (ataxia).
  • Padrão não coordenado de movimentos oculares.

Causas

A síndrome de Kallman e algumas formas de hipogonadismo hipogonadotrófico têm origem genética (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012).

Estes fatores etiológicos estão associados a 5 genes diferentes 5 genes que causam esta patologia: KAL1, FGFR1, FGF8, PROK2 e PROKR2 (Sejnaui, Céspedes, Pérez Niño e Suárez, 2010).

Em um número próximo a 25-30% dos afetados, é possível identificar uma mutação específica em um desses componentes genéticos (Guitiérrez Amavizca, Figura e Orozco Castellanos, 2012).

O conjunto de genes associados à síndrome de Kallmann desempenha um papel importante no desenvolvimento de várias áreas do cérebro durante o crescimento embrionário (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

A suspeita diagnóstica da síndrome de Kallmann baseia-se na identificação de alterações relacionadas ao desenvolvimento sexual e capacidade olfatória (National Organization for Rare Disorders, 2016).

O exame físico é o método fundamental para examinar a maturação sexual física: genitais, pêlos do corpo, etc. (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Junto com isso, é essencial realizar um exame endócrino e hormonal para avaliar os níveis hormonais nas pessoas afetadas (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Além disso, é necessário o uso de outros testes, como a olfativa (avaliação da acuidade olfatória) ou técnicas de neuroimagem (exame da integridade das estruturas cerebrais).

Finalmente, o diagnóstico é geralmente confirmado através do resultado de testes genéticos.

Existe um tratamento?

A terapia hormonal é o tratamento de escolha na síndrome de Kallmann.

Nos homens, o mais comum é a administração de testosterona, gonadotrofina coriônica e hormônio folículo-estimulante.

O objetivo é alcançar um desenvolvimento completo das características sexuais masculinas. Além disso, na fase adulta, a terapia hormonal combinada é essencial para estimular a produção de espermatozóides.

No caso das mulheres, o tratamento é geralmente baseado na administração de estrogênios, gonadotrofinas e progestinas. Centra-se na estimulação do crescimento da mama e genital, o ciclo endometrial, foliculogênese e ovulação.

Em geral, essas terapias são eficientes para alcançar a fertilidade e a maturação sexual.