Ácido alendrónico: fórmula, estrutura, propriedades e usos
O ácido alendrônico é um composto orgânico que pertence à classificação dos bisfosfonatos, especificamente os da segunda geração; Estes são aqueles que contêm átomos de nitrogênio. Este composto, assim como o restante dos bisfosfonatos, tem uma alta analogia estrutural com o pirofosfato inorgânico (PPi).
O pirofosfato inorgânico é o produto de muitas reações sintéticas no corpo. Ele é armazenado em muitos tecidos do corpo, e descobriu-se que sua incorporação nos ossos regula sua calcificação e mineralização. O ácido alendrônico, como o PPi e os bisfosfonatos, tem alta afinidade pelos cristais de hidroxiapatita nos ossos.
Por esta razão, pretende-se como um fármaco para o tratamento de doenças do mesmo, entre elas, a osteoporose. No mercado farmacêutico é obtido com o nome comercial Fosamax em sua forma iônica (tri-hidrato de alendronato de sódio), sozinho ou combinado com vitamina D.
As formas farmacêuticas predominantes são comprimidos e comprimidos revestidos. Sintetiza-se aquecendo GABA (ácido 4-amino butírico) com ácido ortofosforoso (H 3 PO 3 ) sob uma atmosfera de azoto inerte. Então o tricloreto de fósforo (PCl 3 ) é adicionado.
Após as etapas de agregação da água, descoloração da solução com carvão e diluição em metanol, é obtido o ácido alendrônico sólido. Finalmente, o ácido é neutralizado com NaOH para obter alendronato de sódio.
Fórmula
A fórmula molecular condensada do ácido alendrónico é C 4 H 13 NO 7 P 2 . No entanto, a única informação que pode ser extraída disso é o peso molecular do composto e o número de insaturações.
Obrigatoriamente, a estrutura molecular é necessária para discernir suas propriedades físicas e químicas.
Estrutura
A estrutura molecular do alendronato é representada na imagem superior. As esferas vermelhas correspondem aos átomos de oxigênio, as mostardas aos átomos de fósforo, as esferas cinzas aos átomos de carbono, as esferas brancas aos átomos de hidrogênio e a esfera azul ao nitrogênio.
A estrutura pode ser assimilada a uma letra T em ziguezague, sendo o teto a chave para o fato de o composto ser considerado um bisfosfonato. O PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) é análogo ao teto molecular do T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ), com a única diferença sendo que o átomo central que liga os grupos fosfato para o Os bisfosfonatos são um carbono bisfosfônico.
Por sua vez, esse carbono é ligado a um grupo hidroxila (-OH). Deste carbono emerge uma cadeia alquílica de três unidades de metileno (-CH2 ─ ), que termina com um grupo amino ( ─ NH2).
É o grupo amino, ou qualquer substituinte que tenha um átomo de nitrogênio, responsável por este bisfosfonato pertencente à segunda geração ou terceira geração.
No alendronato, todos os hidrogénios acídicos (H +) foram administrados ao meio. Cada grupo fosfato libera dois H + e, como existem dois grupos, há no total quatro H + que podem liberar o ácido; é por esta razão que tem quatro constantes de ácido (pka 1, pka 2, pka 3 e pka 4 ).
Dinamismo molecular
A cadeia alquílica é capaz de girar suas ligações simples, dando flexibilidade e dinamismo à molécula. O grupo amino pode fazer o mesmo em menor grau. No entanto, os grupos fosfato só podem girar a ligação P - C (como duas pirâmides rotativas).
Por outro lado, essas "pirâmides rotativas" são aceitadoras de pontes de hidrogênio e, quando interagem com outra espécie ou superfície molecular que fornece esses hidrogênios, elas diminuem a velocidade e fazem com que o ácido alendrônico se ancore tenazmente. Interações eletrostáticas (originadas, por exemplo, por íons Ca2 +) também têm esse efeito.
Enquanto isso, o resto do T continua se movendo. O grupo amino, ainda livre, interage com o ambiente que o rodeia.
Propriedades
O ácido alendrónico é um sólido branco que se funde a 234 ° C e depois se decompõe a 235 ° C.
É muito pouco solúvel em água (1mg / L) e tem um peso molecular de aproximadamente 149 g / mol. Esta solubilidade aumenta se estiver em sua forma iônica, o alendronato.
É um composto com um grande caráter hidrofílico, por isso é insolúvel em solventes orgânicos.
Usos
Tem aplicações na indústria farmacêutica. No mercado, é obtido com os nomes Binosto (70 mg, comprimidos efervescentes) e Fosamax (comprimidos de 10 mg e comprimidos de 70 mg administrados uma vez por semana).
Como um medicamento não hormonal, ajuda a combater a osteoporose em mulheres na menopausa. Nos homens, atua na doença de Paget, hipocalcemia, câncer de mama, câncer de próstata e outras doenças associadas aos ossos. Isso reduz o risco de possíveis fraturas, especialmente dos quadris, punhos e coluna.
Sua alta seletividade para os ossos permite reduzir o consumo de suas doses. Por causa disso, os pacientes dificilmente precisam consumir um comprimido semanalmente.
Mecanismo de ação
O ácido alendrônico é ancorado à superfície dos cristais de hidroxiapatita que compõem os ossos. O ─ grupo OH de carbono bifosfônico favorece as interações entre ácido e cálcio. Isso ocorre preferencialmente nas condições de remodelação óssea.
Como os ossos não são estruturas inertes e estáticas, mas dinâmicas, essa ancoragem exerce um efeito sobre as células dos osteoclastos. Essas células realizam reabsorção óssea, enquanto os osteoblastos são responsáveis pela sua construção.
Uma vez que o ácido é ancorado à hidroxiapatita, a parte superior de sua estrutura - especificamente o grupo -NH2 - inibe a atividade da enzima farnesil pirofosfato sintetase.
Esta enzima regula a via sintética do ácido mevalônico e, conseqüentemente, afeta diretamente a biossíntese de colesterol, outros esteróis e lipídios isoprenóides.
Quando a biossíntese dos lipídios é alterada, a prenilação das proteínas também é inibida, de modo que, sem a produção de proteínas lipídicas essenciais para a renovação das funções dos osteoclastos, elas acabam morrendo (apoptose dos osteoclastos).
Como conseqüência do exposto, a atividade osteoclástica diminui e os osteoblastos podem trabalhar na construção óssea, fortalecendo-a e aumentando sua densidade.
Derivados do ácido alendrónico
Para obter um derivado, é essencial modificar a estrutura molecular do composto através de uma série de reações químicas. No caso do ácido alendrónico, as únicas modificações possíveis são as dos grupos -NH2 e -OH (do carbono bifosfónico).
Quais modificações? Tudo depende das condições de síntese, da disponibilidade dos reagentes, da escala, dos rendimentos e de muitas outras variáveis.
Por exemplo, um dos hidrogênios pode ser substituído por um grupo R C C = O, criando novas propriedades estruturais, químicas e físicas nos derivados.
No entanto, o objetivo de tais derivados não é outro senão a obtenção de um composto com melhor atividade farmacêutica e que, além disso, manifesta sequelas menores ou efeitos colaterais indesejáveis para aqueles que consomem a droga.
