Macrólidos: Mecanismo de Ação, Classificação e Efeitos Adversos

Os macrolídeos são um grupo de drogas antimicrobianas que atuam impedindo a formação de proteínas bacterianas. Na maioria dos organismos, essa ação inibe o crescimento bacteriano; no entanto, em altas concentrações, pode causar morte celular.

Descrito pela primeira vez em 1952, quando McGuire e sua equipe descobriram a eritromicina, eles se tornaram um dos grupos de antibióticos mais utilizados no mundo. Desde os anos setenta, os primeiros macrólidos sintéticos - como azitromicina e claritromicina - foram desenvolvidos, principalmente para serem administrados por via oral.

A eritromicina, como muitos outros antibióticos, foi isolada de uma bactéria, Saccharopolyspora erythraea . Anteriormente conhecida como Streptomyces erythraeus, é uma bactéria presente no solo cujo citocorpo P450 é responsável por sintetizar o antibiótico através de um processo de hidroxilação parcial.

Mecanismo de ação

Os macrolídeos atuam no nível ribossômico, especificamente na subunidade 50S, bloqueando sua ação. Ao fazer isso, eles inibem a síntese protéica de microrganismos sensíveis sem afetar os ribossomos dos mamíferos. Este efeito consegue impedir o crescimento de bactérias.

Devido ao seu mecanismo de ação, os macrolídeos são considerados antibióticos bacteriostáticos. No entanto, dependendo da dose e sensibilidade das bactérias, elas podem se tornar bactericidas. É importante notar que os macrolídeos só afetam as células que estão se replicando ou crescendo.

Uma característica importante dos macrolídeos é sua capacidade de concentrar-se dentro de macrófagos e células polimorfonucleares. É por essa razão que eles são os antibióticos de escolha contra bactérias intracelulares ou germes atípicos. Além disso, eles têm um efeito pós-antibiótico prolongado e podem ser usados ​​com doses confortáveis.

Efeito imunomodulador

Muitas atividades biológicas foram descritas para macrolídeos, incluindo a capacidade de modular processos inflamatórios.

Este fato fez com que fossem indicados também para tratar inflamações mediadas por neutrófilos em muitas doenças do campo respiratório com bronquiolite difusa ou fibrose cística.

Essas ações imunomoduladoras parecem funcionar de diferentes maneiras. Um deles está relacionado à inibição da fosforilação extracelular e à ativação do fator nuclear Kapa-B, ambas ações com resultados antiinflamatórios.

Além disso, sua presença intracelular tem sido associada à regulação da atividade imunológica da própria célula.

A principal preocupação gerada pelo uso de macrolídeos como imunomoduladores é a resistência bacteriana. Pesquisadores estão atualmente trabalhando na criação de um macrolídeo não-antibiótico para ser usado apenas como um modulador imunológico sem o risco de resistência antimicrobiana.

Classificação

De acordo com sua estrutura química

Devido à sua estrutura química, na qual existe um anel lactona macrocíclico comum para todos os macrólidos, existe uma classificação que considera o número de átomos de carbono presentes no referido anel.

14 átomos de carbono

- Eritromicina

- Claritromicina.

- Telitromicina

- Diritromicina

15 átomos de carbono

- Azitromicina

16 átomos de carbono

- espiramicina.

- Midecamicina.

De acordo com a sua origem

Certas publicações oferecem outra classificação de macrolídeos com base em sua origem. Embora não seja universalmente aceito, as informações fornecidas abaixo são valiosas:

Origem natural

- Eritromicina

- miocamicina

- espiramicina.

- Midecamicina.

Origem sintética

- Claritromicina.

- Azitromicina

- Roxitromicina

De acordo com gerações

Uma terceira classificação organiza os macrólidos de acordo com gerações. Baseia-se na estrutura química e nas características farmacodinâmicas e farmacocinéticas.

Primeira geração

- Eritromicina

Segunda geração

Josamicina.

- espiramicina.

- miocamicina

Terceira geração

- Azitromicina

- Roxitromicina

- Claritromicina.

Quarta geração (ketolides)

- Telitromicina

- Cetromicina.

Alguns autores consideram os cetolidos como um grupo separado de antibióticos, embora o mais rigoroso assegure que seja uma modificação significativa dos macrólidos, uma vez que retém o mesmo anel e mecanismo de ação originais.

A diferença mais importante entre os macrolídeos originais e os quetólidos é o espectro de ação. Os macrólidos até a terceira geração têm maior atividade contra bactérias Gram-positivas; Por outro lado, os cetolidos são eficazes contra organismos Gram-negativos, especialmente Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.

Efeitos adversos

A maioria dos macrolídeos tem as mesmas reações colaterais, que, embora raras, podem ser desconfortáveis. Os mais importantes são descritos abaixo:

Distúrbios gastrointestinais

Eles podem apresentar náuseas, vômitos ou dor abdominal. É mais frequente com a administração da eritromicina e é atribuída aos efeitos pró-cinéticos da mesma.

Alguns casos de pancreatite foram descritos após a administração de eritromicina e roxitromicina, relacionados a efeitos espásticos no esfíncter de Oddi.

Uma complicação rara, porém grave, é a hepatotoxicidade, especialmente quando os cetolídeos estão envolvidos. O mecanismo de lesão hepática não é bem compreendido, mas produz quando a medicação é retirada.

Foi descrito em mulheres grávidas ou jovens e é acompanhado por dor abdominal, náusea, vômito, febre e pele ictusiana e corantes mucosos.

Hipersensibilidade

Pode manifestar-se em diferentes sistemas, como pele e sangue, sob a forma de erupção cutânea ou febre e eosinofilia. Estes efeitos desistem quando se deixa o tratamento.

Não se sabe exatamente porque ocorrem, mas os efeitos imunológicos dos macrólidos podem estar envolvidos.

Efeitos cardiovasculares

O prolongamento do intervalo QT é a complicação cardíaca mais relatada após a administração de macrolídeos. Casos de taquicardia ventricular polimórfica também foram descritos, mas são muito incomuns.

Em 2017, o FDA (regulador de medicamentos nos Estados Unidos) reservou os cetolídeos apenas para casos de pneumonias adquiridas na comunidade devido a complicações cardíacas e outros efeitos adversos que causou, deixando de ser indicado em casos de sinusopatia, faringotonsilite ou bronquite complicada.

Embora a maioria dos macrolídeos seja indicada por via oral, as apresentações intravenosas existentes podem causar flebite. Sua administração lenta é recomendada por via periférica de importante calibre ou de via central, e muito diluída em solução salina.

Ototoxicidade

Embora não ocorra habitualmente, foram relatados casos de ototoxicidade com zumbido e até mesmo surdez em pacientes que consomem altas doses de eritromicina, claritromicina ou azitromicina. Este efeito adverso é mais frequente em idosos e pacientes com insuficiência hepática ou renal crônica.

Outros efeitos indesejáveis

A administração desses medicamentos por qualquer via, especialmente oral, pode causar um gosto ruim na boca.

Os cetolidos têm sido associados a distúrbios visuais transitórios. Seu uso deve ser evitado em mulheres grávidas - já que sua ação sobre o feto não é conhecida com certeza - e em pacientes com miastenia gravis.

É necessária precaução quando administrado em conjunto com qualquer outro fármaco que é metabolizado através do sistema do citocromo P450, isoenzima 3A4.

Pode elevar os níveis séricos de digoxina e ter um efeito antagônico quando administrado em conjunto com cloranfenicol ou lincosaminas.