O que são quimiocinas?

As quimiocinas são um grupo de pequenas moléculas (aproximadamente 8-14 kDa) que regulam o tráfego de células de vários tipos de leucócitos através de interações com um subconjunto de sete receptores, acoplados à proteína G transmembrana.

São mediadores pró-inflamatórios secundários que são induzidos por mediadores pró-inflamatórios primários, como a interleucina-1 (IL-1) ou fator de necrose tumoral (TNF) (Graves DT, 1995).

As quimiocinas formam uma subfamília de moléculas de sinalização celular ou citocinas. Estas pequenas proteínas são secretadas pelas células para induzir quimiotaxia nas células vizinhas.

A quimiotaxia refere-se a quando as células direcionam seus movimentos de acordo com a presença de substâncias químicas em seu ambiente.

Por exemplo, a presença de um micróbio ou de um corpo estranho desencadeia a liberação de substâncias químicas que, então, direcionam as células imunológicas a migrar para o local da infecção.

Os neutrófilos são induzidos a deixar os vasos sanguíneos e migram para o local da infecção onde o corpo invasor está presente.

Monócitos e células dendríticas imaturas são subsequentemente recrutados. As quimiocinas são, portanto, citocinas quimiotáticas.

Importância das quimiocinas

A importância fisiológica dessa família de mediadores é derivada de sua especificidade. Ao contrário dos quimio-atractores leucocitários clássicos, que têm baixa especificidade, os membros da família das quimiocinas induzem o recrutamento de subgrupos de leucócitos bem definidos.

Portanto, a expressão de quimiocinas pode explicar a presença de diferentes tipos de leucócitos observados em vários estados normais ou patológicos.

O papel de certas quimiocinas é considerado pró-inflamatório, com proteínas sendo recrutadas para um local de infecção durante uma resposta imune, enquanto outras quimiocinas parecem ter papel homeostático, controlando a migração celular como parte do crescimento e da manutenção normal. do tecido (Mandal, 2014).

As quimiocinas e seus receptores são especialmente importantes no controle da infecção e replicação viral.

Eles também se destacam na interferência com a propagação viral, aumentando a atividade citotóxica das células infectadas ou recrutando leucócitos ativados para focos de infecção para ajudar na eliminação viral.

As quimiocinas suprimem a infecção pelo HIV-1 e os receptores de quimiocinas, juntamente com o CD4, servem como codificadores compulsórios para a entrada do HIV-1, que é uma descoberta médica importante.

Muitos vírus codificam um homólogo viral de quimiocinas ou proteínas de ligação à quimiocina, denominadas viróquina e viroceptor, respectivamente (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Estrutura de quimiocinas

O tamanho das quimiocinas é relativamente pequeno (8-14 kDa). Eles são produzidos em quantidades muito grandes para estabelecer gradientes de concentração para as células respondentes migrarem.

As quimiocinas contêm várias (geralmente quatro) cisteínas em posições conservadas.

Estas cisteas proporcionam uma estrutura terciia para a quimiocina atrav de ligaes dissulfureto. O espaçamento entre as duas primeiras cisteínas determina o tipo de quimiocina.

Eles são divididos em quatro classes, C, CC, CXC e CX3C, com base na localização dos principais resíduos de cisteína que participam da ligação dissulfeto e são justapostos (CC) ou separados por 1 ou 3 aminoácidos (CXC e CXC). CX3C, respectivamente).

Praticamente todas as quimiocinas são secretadas da célula após a síntese, com duas exceções, CX3CL1 (fractalkine) e CXCL16 (SR-PSOX), que podem permanecer ligadas à superfície celular por uma haste transmembrana semelhante à mucina.

As quimiocinas podem ser amplamente classificadas como homeostáticas ou inflamatórias, dependendo se elas desempenham um papel no tráfico de células fisiológicas ou se são sintetizadas sob demanda em resposta a um estímulo inflamatório (Schwiebert, 2005).

As quimiocinas têm uma nomenclatura sistemática baseada na classe e uma designação numérica, por exemplo, CCL3, CXCL10.

Isso simplifica muito o sistema anterior, em que as quimiocinas são predominantemente nomeadas por função e, portanto, podem ter vários nomes diferentes.

Por exemplo, o CCL2 foi originalmente chamado de quimioatractor de monócitos 1 (MCP-1), pequena citocina induzível A2 (SCYA2) e activador quimiotáctico e de monócitos (MCAF) (Gemma E. White, 2013).

Receptores de quimiocina

A ação de uma quimiocina é mediada quando interage com um receptor de quimiocina que é um membro da família de receptores acoplados à proteína G.

Estes são receptores transmembranares que são acoplados à proteína G intracelular, que estimula as vias de transdução de sinal dentro da célula quando ativada.

Os receptores possuem sete regiões transmembranares como indicado na figura 2. Os terminais amino (NH2) e os laços extracelulares contribuem para a especificidade do ligando.

Proteínas G acopladas na extremidade carboxila (COOH) do receptor permitem a sinalização a jusante.

A maioria dos receptores de quimiocinas é capaz de se ligar a múltiplos ligandos de quimiocinas de alta afinidade, mas os ligantes de um dado receptor são quase sempre restritos à mesma subclasse estrutural.

A maioria das quimiocinas se liga a mais de um subtipo de receptor. Os receptores para quimiocinas inflamatórias são tipicamente muito promíscuos no que diz respeito à especificidade do ligando, e podem não ter um ligando endógeno seletivo (receptores de quimiocinas, SF).

Inflamação e homeostase

No caso de infecção, lesão ou dano tecidual, as quimiocinas inflamatórias são geralmente liberadas para resolver o problema.

Muitas quimiocinas inflamatórias atraem uma grande variedade de células, tanto nos braços inatos como adaptativos da imunidade.

Após a detecção da quimiocina inflamatória, as células extravasam do vaso sanguíneo e seguem o gradiente até sua origem.

Uma vez no local da lesão, as células imunológicas podem reagir liberando citocinas e quimiocinas adicionais, trazendo mais células para a dobra. As quimiocinas também participam da orquestração da cicatrização de feridas.

As quimiocinas homeostáticas são constitutivamente expressas em certos órgãos ou tecidos. Os receptores específicos de quimiocinas são frequentemente necessários para entrar (ou sair) de certos órgãos e tecidos, como o timo e a medula óssea.

Estas quimiocinas também têm uma gama mais diversificada de funções em comparação com quimioquinas inflamatórias. Essas funções incluem organogênese, migração de células-tronco e desenvolvimento de células.

Devido à sua função de direcionar células para órgãos específicos, as quimiocinas homeostáticas também podem estar envolvidas no câncer e metástase (BioLegend, Inc., SF).