Quinolonas: Mecanismo de Ação e Classificação
As quinolonas são um grupo de agentes farmacológicos sintéticos com ação bacteriostática e bactericida amplamente utilizados no tratamento de infecções, tanto em medicina humana como veterinária. É uma droga sintetizada completamente no laboratório.
Isso a diferencia dos antibióticos clássicos, como a penicilina, em que a molécula inteira (penicilina) ou uma grande parte dela (penicilinas semi-sintéticas) é produzida por um ser vivo (no caso da penicilina, um fungo). As quinolonas estão em uso desde os anos 60 do século XX e vêm evoluindo ao longo das décadas.
No âmbito dessa evolução, mudanças em sua estrutura molecular foram introduzidas, aumentando sua eficácia, aumentando seu poder e expandindo seu espectro de ação.
As quinolonas foram divididas em várias «gerações», cada uma diferenciada da anterior por mudanças sutis em sua estrutura, mas com grande impacto em suas aplicações clínicas.
Mecanismo de ação
As quinolonas exercem sua ação bactericida ao interferir na duplicação do DNA nas células bacterianas.
Para que as bactérias sejam viáveis, uma duplicação constante de DNA é necessária para permitir a replicação bacteriana. Da mesma forma, é essencial que os filamentos de DNA sejam separados quase que constantemente para permitir a transcrição do RNA e, portanto, a síntese de diferentes compostos essenciais para a vida das bactérias.
Ao contrário das células eucarióticas dos organismos superiores, onde o DNA se desenvolve com menos frequência, nas células bacterianas é um processo que ocorre constantemente; portanto, ao interferir nos mecanismos que regulam o processo, é possível eliminar a viabilidade celular.
Para conseguir isso, as quinolonas interagem com duas enzimas fundamentais na replicação do DNA: topoisomerase II e topoisomerase IV.
Inibição da topoisomerase II
Durante o processo de replicação do DNA, sua estrutura de hélice dupla é desenrolada por segmentos. Isso gera que além da área onde a molécula é separada, "supercoils" são formados.
A ação normal da topoisomerase II é "cortar" ambas as fitas de DNA no ponto em que se forma o superenrolamento positivo, introduzindo segmentos de DNA com superenrolamento negativo, a fim de aliviar a tensão na cadeia molecular e ajudar a manter sua topologia normal
No ponto onde os fios com voltas negativas são introduzidos, a ligase atua, que é capaz de unir ambas as extremidades da cadeia de corte por meio de um mecanismo dependente de ATP.
É precisamente nesta parte do processo que as quinolonas exercem seu mecanismo de ação. A quinolona é interposta entre o DNA e o domínio da ligase da topoisomerase II, estabelecendo ligações moleculares com ambas as estruturas que literalmente "bloqueiam" a enzima impedindo que ela se reconecte ao DNA.
Fragmentação da cadeia de DNA
Ao fazer isso, a fita de DNA - que deve ser contínua para a célula ser viável - começa a se fragmentar, impossibilitando a replicação celular, a transcrição de DNA e a síntese de compostos pela célula, leva à sua lise (destruição).
A ligação à topoisomerase II é o principal mecanismo de ação das quinolonas contra bactérias gram-negativas.
No entanto, a introdução de modificações químicas nas gerações mais recentes deste fármaco tem permitido o desenvolvimento de moléculas com atividade contra bactérias gram-positivas, embora nestes casos o mecanismo de ação seja baseado na inibição da topoisomerase IV.
Inibição da topoisomerase IV
Como a topoisomerase II, a topoisomerase IV é capaz de separar e cortar a dupla hélice do DNA, mas neste caso nenhum segmento com enrolamento negativo é introduzido.
A topoisomerase IV é vital em bactérias negativas para duplicação de células, uma vez que o DNA da "bactéria filha" permanece ligado ao da "bactéria mãe", sendo a função da topoisomerase IV separar ambas as cadeias no ponto exato para permitir que ambas as células (progenitor e filha) têm duas cópias exatamente iguais de DNA.
Por outro lado, a topoisomerase IV também ajuda a eliminar os super-rolos produzidos pela separação dos filamentos de DNA, embora sem introduzir fios com giros negativos.
Ao interferir com a ação dessa enzima, as quinolonas não apenas inibem a duplicação bacteriana, mas também levam à morte das bactérias nas quais um longo filamento de DNA não funcional se acumula, impossibilitando-o de cumprir seus processos vitais.
Isto é particularmente útil contra bactérias gram-positivas; portanto, intenso trabalho tem sido feito para desenvolver uma molécula capaz de interferir na ação dessa enzima, algo que foi alcançado nas quinolonas de terceira e quarta gerações.
Classificação de quinolonas
As quinolonas são divididas em dois grandes grupos: quinolonas não fluoradas e fluroquinolonas.
O primeiro grupo também é conhecido como quinolonas de primeira geração e possui uma estrutura química relacionada ao ácido nalidíxico, sendo esta a molécula tipo da classe. De todas as quinolonas, estas são aquelas que têm o espectro de ação mais restrito. Atualmente, eles geralmente são prescritos raramente.
No segundo grupo estão todas as quinolonas que possuem um átomo de flúor na posição 6 ou 7 do anel quinolina. De acordo com o seu desenvolvimento, eles são classificados em quinolonas de segunda, terceira e quarta gerações.
As quinolonas de segunda geração têm um espectro mais amplo do que as quinolonas de primeira geração, mas ainda estão restritas às bactérias gram-negativas.
Por outro lado, as quinolonas de terceira e quarta geração foram projetadas para também ter um efeito sobre os germes gram positivos, de modo que elas têm um espectro mais amplo do que seus predecessores.
Abaixo está uma lista das quinolonas que pertencem a cada um dos grupos. Em primeiro lugar da lista é o tipo de antibiótico de cada classe, isto é, o mais conhecido, usado e prescrito. No resto das posições, as moléculas menos conhecidas do grupo são nomeadas.
Quinolonas de primeira geração
Ácido nalidíxico.
- ido oxolico.
- ácido pipemídico.
- Cinoxacina.
As quinolonas de primeira geração são atualmente usadas apenas como anti-sépticos urinários, uma vez que suas concentrações séricas não atingem os níveis bactericidas; portanto, eles desempenham um papel importante na prevenção de infecções urinárias, especialmente quando estão realizando procedimentos de instrumentação.
Quinolonas de segunda geração
- Ciprofloxacina (talvez a quinolona mais usada, especialmente no tratamento de infecções do trato urinário).
- Ofloxacina
A ciprofloxacina e a oflaxina são os dois principais representantes das quinolonas de segunda geração, com efeito bactericida, tanto no trato urinário quanto no ambiente sistêmico.
Lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina e rufloxacina também fazem parte desse grupo, embora sejam usados com menor frequência, pois sua ação é limitada principalmente ao trato urinário.
Para além da actividade contra bactérias gram-negativas, as quinolonas de segunda geração também têm um efeito contra algumas enterobactérias, estafilococos e, até certo ponto, contra a pseudomonas aeruginosa.
Quinolonas de terceira geração
- Levofloxacina (conhecida por estar entre as primeiras quinolonas com efeito contra estreptococos e formalmente indicada em infecções respiratórias).
- Balofloxacina
- Temafloxacina.
- Paxufloxacina
Neste grupo de antibióticos, foi dada a atividade contra os gram-positivos, sacrificando um pouco a atividade contra os gram-negativos.
Quinolonas de quarta geração
O tipo de antibiótico deste grupo é a moxifloxacina, que foi projetada com o objetivo de combinar em uma única droga a atividade clássica contra as gram-gram-negativas das fluoroquinolonas de primeira e segunda gerações com a atividade anti-gram-positiva da terceira geração.
A gatifloxacina, a clinafloxacina e a prulifloxacina foram desenvolvidas em conjunto com a moxifloxacina; todos são antibióticos de amplo espectro com atividade sistêmica contra bactérias gram-negativas, gram-positivas (estreptococos, estafilococos), atípicas (clamídia, micoplasma) e até p. aeruginosa.
