Esfingosina: síntese, estrutura, funções e doenças

A esfingosina é um aminoálcool complexo de grande importância, pois é um componente precursor dos esfingolipídeos em geral. Os fosfolípidos ou esfingolípidos complexos mais relevantes são a esfingomielina e os glicoesfingolípidos. Estes cumprem funções específicas na conservação da estrutura das membranas das células nervosas, permitindo cumprir suas funções.

Todos os esfingolípides têm em comum o fato de serem formados com a mesma substância básica, a ceramida, que é constituída por esfingosina mais acetil-CoA, portanto também é chamada N-acilesfingosina.

Dentro de fosfolipídios complexos, a esfingomielina é uma das mais importantes e abundantes no tecido cerebral e nervoso. É encontrado principalmente como um constituinte da bainha de mielina que cobre os nervos.

Enquanto os glicoesfingolipídeos são esfingolipídeos que contêm glicose. Entre os mais proeminentes estão os cerebrosídeos (galactocerebrosídeo e glicocerebrosídeo) e gangliosídeos. Estes últimos intervêm na transmissão de impulsos nervosos, porque conformam as terminações nervosas.

Há também outros, como globidos e sulfatídeos, que fazem parte das membranas plasmáticas de todo o organismo, sendo importantes como receptores de membrana.

Síntese

O aminoálcool esfingosina é sintetizado no retículo endoplasmático. O processo de síntese ocorre da seguinte maneira:

O aminoácido serina, uma vez ativado por ligação com fosfato de piridoxal na presença de íons de manganês, liga-se a palmitoil-CoA para formar 3-cetoesfinganina. Esta reação libera CO ₂ .

A esfingosina é formada após dois estágios redutores. A enzima 3-cetoesfinganina redutase intervém no primeiro. Esta reação usa o NADPH como doador de H +, formando a di-hidrosfingosina.

No segundo estágio, a enzima esfinganina redutase atua com a participação de uma flavoproteína, onde é obtida a esfingosina.

Por outro lado, a esfingosina pode ser sintetizada pelo catabolismo dos esfingolipídeos. Por exemplo, quando a esfingomielina é hidrolisada, são gerados ácido graxo, ácido fosfórico, colina e esfingosina.

Estrutura

O nome químico do aminoálcool esfingosina é 2-amino-4-octadecene-1, 3-diol. A estrutura química pode ser descrita como uma cadeia de hidrocarbonetos composta por um total de 18 carbonos, com um grupo amino e álcool.

Funções

Esfingosina

Em condições normais, a esfingosina produzida pelo catabolismo dos esfingolipídios é reutilizada para a renovação e formação de novos esfingolipídios.

A esfingosina intervém em processos de regulação metabólica celular relacionados às vias de sinalização lipídica, como mediadora extracelular, atuando na proteína quinase C, que controla as enzimas envolvidas durante o processo de crescimento celular e morte.

Ele também age como um segundo mensageiro intracelular. Esta substância é capaz de parar o ciclo celular, induzindo a célula a morte celular programada ou apoptose.

Devido a essa função, gerou interesse nos pesquisadores como terapia do câncer, juntamente com o fator de necrose tumoral α.

Um aumento na degradação das esfingomielinas causa um acúmulo de esfinganina e esfingosina (bases esfingóides). Estas substâncias em altas concentrações inibem o bom funcionamento das membranas celulares.

Esse acúmulo de esfingosina pode ocorrer em casos de intoxicação pelo consumo de grãos contaminados com fumonisinas, tipo de micotoxinas produzidas por fungos do gênero Fusarium durante o armazenamento.

A fumonisina inibe a enzima ceramida sintetase, que resulta na formação de ceramida (N-acil esfingosina).

Ao mesmo tempo, não permite a síntese da esfingomielina, portanto a esfingosina e a esfinganina concentram-se demais, gerando efeitos adversos.

Derivado da esfingosina (esfingosina 1-fosfato)

A partir da fosforilação da esfingosina por duas enzimas (esfingosina quinase 1 e esfingosina quinase 2) é formado o seu derivado chamado esfingosina 1-fosfato.

A esfingosina 1-fosfato tem um efeito oposto ao seu precursor. Estimula o crescimento celular (mitogênico) impedindo até mesmo a ação apoptótica de algumas drogas utilizadas na terapêutica contra o câncer, ou seja, sua ação é antiapoptótica.

Esta substância foi encontrada em altas concentrações em vários processos malignos e tecidos tumorais. Além disso, há uma expressão exagerada dos receptores dessa substância lipídica.

Por outro lado, a esfingosina 1-fosfato juntamente com a ceramida 1-fosfato atua na regulação de células imunes, ligando-se aos receptores específicos presentes nas referidas células.

Especialmente os linfócitos apresentam este tipo de receptores, sendo atraídos pela presença de esfingosina 1-fosfato. De tal maneira que os linfócitos deixam os gânglios, vão para a linfa e depois para a circulação.

Então eles se concentram no lugar onde o esfingolípido está sendo sintetizado e é assim que eles participam dos processos inflamatórios.

Uma vez que os linfócitos se ligam à substância através de seu receptor e induzem uma resposta celular, eles internalizam os receptores, seja para reciclá-los ou para destruí-los.

Essa ação foi observada por pesquisadores, que desenvolveram substâncias semelhantes à esfingosina 1-fosfato para ocupar receptores específicos, a fim de estimular a internalização e a destruição do receptor, sem causar uma ativação celular e, assim, diminuir a resposta imune.

Este tipo de substância é especialmente útil como terapia imunossupressora em doenças auto-imunes, como a esclerose múltipla.

Doenças causadas por deficiência de esfingosina

Lipogranulomatose de Farber ou doença de Farber

Esta é uma doença rara, com caráter hereditário autossômico recessivo, muito rara, com apenas 80 casos registrados em todo o mundo.

A causa da doença é uma mutação do gene ASAH1 que codifica a enzima azida lisossomal ceramidase. A função desta enzima é hidrolisar a ceramida e convertê-la em esfingosina e ácidos graxos.

A falta da enzima provoca um acúmulo de ceramida, uma deficiência que se manifesta nos primeiros meses de vida (3 - 6 meses). A doença não se manifesta da mesma forma em todos os indivíduos afetados, observando casos leves, moderados e graves.

Os casos leves têm uma expectativa de vida mais longa, atingindo a adolescência e até a idade adulta, mas a forma grave é sempre fatal no início da vida.

Entre as manifestações clínicas mais freqüentes da doença estão: rouquidão severa devido ao envolvimento na laringe que pode levar a afonia devido à inflamação das cordas vocais, dermatite, deformação esquelética, dor, inflamação, paralisia, deterioração neurológica ou retardo mental.

Em casos graves, pode apresentar hidropisia fetal, hepatoesplenomegalia, letargia e infiltrações granulomatosas nos pulmões e órgãos do sistema reticuloendotelial, como baço e fígado, com expectativa de vida muito curta.

Para os casos com maior expectativa de vida não há tratamento específico, apenas os sintomas são tratados.