Síndrome de Rubinstein-Taybi: sintomas, causas, tratamentos

A síndrome de Rubinstein-Taybi é uma patologia multissistêmica de origem genética que se caracteriza pelo desenvolvimento de uma configuração facial atípica, distúrbios do crescimento e deficiência intelectual (Marín Sanjuán, Moreno Martín, Rios da Peña, Urberuaga Erce e Domingo- Malvadi, 2008).

Os sinais e sintomas desse distúrbio geralmente apresentam um curso clínico amplo. Alguns deles incluem: baixa estatura, clinodactilia, dimorfismo facial, estrabismo, dores de cabeça, convulsões, etc. (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Geralmente envolve outros tipos de complicações médicas, especialmente relacionadas a doenças cardíacas congênitas (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti e Peirone, 2013).

A origem etiológica da síndrome de Rubinstein-Taybi está associada à presença de mutações específicas localizadas no cromossomo 16 (Blazquez, Narváez, Fernández López e García Aparicio, 2016).

O diagnóstico desta síndrome é eminentemente clínico. Pode ser identificado durante a fase neonatal ou infantil, uma vez que as características físicas são geralmente evidentes (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Moisés Rebage, López Pisón, Baldellou Vázquez e Marco Tello, 1998).

Os exames diagnósticos mais utilizados incluem os achados radiológicos e de imagem (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003). Além disso, é importante realizar um estudo genético.

Não há cura para a síndrome de Rubinstein-Taybi. O mais comum é o uso de abordagens sintomáticas, especialmente a cirurgia corretiva para malformações faciais e outras anormalidades musculoesqueléticas (National Institutes of Health, 2015).

Definição e características da síndrome de Rubinstein-Taybi

A síndrome de Rubinstein-Taybi é uma patologia rara que afeta congenitamente múltiplas estruturas e órgãos do corpo (National Orgamozation for Rare Disorders, 2016).

Essa patologia é geralmente definida pela presença de atraso no desenvolvimento físico e cognitivo, anormalidades faciais, malformações musculoesqueléticas e deficiência intelectual variável (National Orgamozation for Rare Disorders, 2016).

Algumas alterações adicionais podem incluir o desenvolvimento de anomalias oculares, cardíacas, renais, odontológicas, formações tumorais, obesidade, etc. (Genetics Home Reference, 2016).

A síndrome de Rubinstein-Taybi geralmente apresenta um mau prognóstico médico. As pessoas afetadas geralmente não superam a primeira infância (Genetics Home Reference, 2016).

As primeiras descrições desta patologia correspondem a Michail e colaboradores. Em 1957 eles se referiram a uma síndrome conhecida como polegar largo (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti e Peirone, 2013).

Posteriormente, Rubinstein e Taybi descreveram com precisão em 1963 (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Apontaram para um curso clínico caracterizado pelo envolvimento articular de vários sistemas e órgãos, como digestivo, esquelético, urinário e nervoso (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Em seu relato clínico inicial, referiram-se ao retardo generalizado do crescimento, desenvolvimento de infecções respiratórias, problemas alimentares e / ou cardiopatias congênitas (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Essa síndrome é geralmente categorizada dentro das condições médicas definidas por fácies atípicas e anormalidades nas extremidades, apesar de apresentar outras alterações em seu curso clínico (Contreras, Bontempo, Masciarelli, Gentiletti e Peirone, 2013).

Além disso, em 1992 foi possível identificar a origem genética da síndrome de Rubistein-Raybi, relacionada ao cromossomo 16 (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Rebage Moisés, Lopez Pisón, Baldellou Vázquez e Marco Tello, 1998).

É uma patologia frequente?

A síndrome de Rubinstein-Taybi é uma doença esporádica com baixa prevalência na população geral (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Geralmente é categorizado como doenças raras ou infrequentes. Assim, a Associação Espanhola de Síndrome de Rubinstein-Raybi e a Federação Espanhola de Doenças Raras apontam para seu dia internacional em 3 de julho.

Estudos epidemiológicos estimam sua freqüência em 1 caso para cada 300.000 indivíduos nascidos vivos (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Esses dados podem variar até um caso para cada 720.000 pessoas. A Holanda é a região com maior prevalência, localizada em um caso para cada 250 mil nascidos vivos (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de Rios de la Peña, Urberuaga Erce e Domingo-Malvadi, 2008).

A síndrome de Rubistein-Raybi mostra uma prevalência equivalente em mulheres e homens. Os dados epidemiológicos não diferem em relação a determinadas raças ou grupos éticos (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Signos e sintomas

Os sinais e sintomas mais comuns da síndrome de Rubistein-Taybi são geralmente classificados de acordo com a área ou sistema afetado. Os mais comuns referem-se à estrutura craniofacial, à estrutura musculoesquelética, ao crescimento físico e ao desenvolvimento cognitivo.

Em seguida, descreveremos alguns dos recursos clínicos mais comuns:

Crescimento físico

Uma das características centrais da síndrome de Rubinstein-Taybi é a presença de um desenvolvimento pré-natal normal ou padrão (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003) seguido por um atraso significativo no desenvolvimento após o nascimento.

Durante a gravidez, os valores de peso, altura e perímetro craniano geralmente se ajustam ao esperado. No entanto, nos primeiros momentos da vida e desenvolvimento é identificado (Organização Nacional de Doenças Raras, 2016):

• Baixo peso
• Baixa estatura
• Redução significativa do crescimento craniano (microcefalia)

Todos esses parâmetros estão geralmente entre os percentis 25 e 50 no momento do nascimento e tendem a persistir com o aumento da idade. É possível identificar o desenvolvimento de algumas formas de nanismo (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de Ríos de la Peña, Urberuaga Erce e Domingo-Malvadi, 2008).

Em alguns casos, é possível identificar algumas dificuldades relacionadas ao ganho de peso e alimentação antes do nascimento (Marín Sanjuán, Moreno Martín, de Rios de La Peña, Urberuaga Erce e Domingo-Malvadi, 2008).

O atraso no crescimento tende a coincidir com a condição de intolerância e problemas alimentares ou constipação entre outras condições médicas (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Moisés Rebage, López Pisón, Baldellou Vázquez e Marco Tello, 1998).

Também está associado ao desenvolvimento de malformações faciais, esqueléticas, atraso no desenvolvimento cognitivo, etc.

Embora as anomalias no crescimento físico variem entre os afetados, é comum que elas desenvolvam obesidade durante a infância.

Características crânio-faciais

Como em outras doenças raras de origem genética, as afetadas pela síndrome de Rubinstein-Taybi geralmente se caracterizam por apresentar uma estrutura craniana e facial atípica com algumas características definidoras.

Alguns autores como Contreras, Mascierelli, Bontempo, Gentiletti e Peirone (2013) definem as alterações dessa área como fácies típicas, referindo-se às características comuns naqueles acometidos por essa síndrome.

Algumas das características craniofaciais mais frequentes incluem: Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003, Marín Sanjuán, Moreno Martín, de Rios de la Peña, Urberuaga Erce e Domingo-Malvadi, 2008, Organización Nacional de Desordens Raras, 2016):

Cara

• Microcefalia: visualmente, a cabeça é menor do que o habitual para o sexo e a idade biológica da pessoa afetada. Esse achado é corroborado com a redução significativa do perímetro craniano.
• Ponte nasal larga : a estrutura óssea central do nariz é geralmente de uma extensão incomum. Visualmente, o nariz é largo e deprimido.
• Sobrancelhas grossas e arqueadas : a sobrancelha geralmente tem uma grande quantidade de cabelo. Eles desenvolvem uma estrutura tipicamente arqueada, mostrando uma expressão característica.
• Proeminente testa: as áreas frontais do crânio geralmente desenvolvem uma estrutura saliente ou proeminente.
• Orelhas : a posição e implantação dos pavilhões auditivos externos é geralmente alterada. É possível identificar posições anômalas devido a excesso ou defeito de altura.

Olhos

• Antimongoloides: a abertura ou fissura que existe entre as pálpebras dos olhos (fenda palpebral) apresenta uma alteração caracterizada por uma posição inferior das bordas externas em relação às internas.
• Ptose: é possível identificar uma queda parcial ou total das pálpebras superiores. Pode afetar um ou ambos os olhos e apresentar um curso permanente ou temporário.
• Hiperterismo: a distância entre as órbitas dos olhos e os globos é geralmente maior do que o habitual. Em um nível visual, observamos que os olhos são amplamente separados.
• Dobramentos epiditicos: aparecimento de uma dobra cutânea de extensão superior à habitual no ângulo interno do olho, nas glândulas lacrimais.
• Cílios longos: como resultado do desenvolvimento de hirsutismo (crescimento excessivo de pêlos), os cílios geralmente têm um comprimento longo.

Boca

• Retrognatia: a mandíbula inferior geralmente apresenta uma posição atrasada em relação à superior. Não desenvolve uma projeção frontal e o queixo é definido como um aspecto subdesenvolvido ou proeminente.
• Micrognathia: a estrutura geral da mandíbula é subdesenvolvida na maioria dos casos. No nível visual, observa-se um tamanho pequeno.
• Macroglossia: a linguagem tende a ter um volume alto. Às vezes, uma fenda central (língua bifurcada) pode ser identificada.
• Fenda palatina: o teto da boca ou teto geralmente apresenta uma elevação significativa ou o desenvolvimento de buracos.
• Oclusão dentária: os dentes geralmente apresentam má organização. É freqüente o desenvolvimento de outras alterações dentárias (como a perseverança dos dentes das crianças, a tendência à deterioração, etc.)

Características musculoesqueléticas

Anormalidades e malformações que afetam as extremidades e membros (superiores e inferiores) são consideradas menos freqüentes.

No entanto, existem alguns sinais e sintomas que estão presentes na maioria das pessoas afetadas pela síndrome de Rubinstein-Taybi:

• Dedos largos : as falanges geralmente são mais curtas do que o normal. Alguns dedos podem desenvolver uma estrutura mais ampla que o normal, especialmente os polegares.
• Clinodactilia : os dedos das mãos e dos pés geralmente aparecem curvados, especialmente afeta o quarto e quinto dedo.
• Hálux Valgo : é um tipo de deformidade musculoesquelética que afeta a estrutura dos polegares dos pés. É comumente conhecido como "joanete". Um desvio do primeiro metatarsal ocorre e o dedo tem que se mover para fora.
• Sindactilia e polidactilia : é possível que vários dedos pareçam fundidos ou que até mesmo o número destes seja maior que 5 em cada membro.

Características neurológicas e cognitivas

O perfil neurológico das pessoas afetadas pela síndrome de Rubinstein-Taybi é caracterizado principalmente pelo sofrimento de dores de cabeça recorrentes, convulsões e alterações encefalográficas.

Desde o nascimento, é possível identificar um atraso significativo na aquisição de habilidades cognitivas e psicomotoras.

Muitos dos afetados têm um grau variável de deficiência intelectual. O QI médio está entre 36 e 51 pontos.

É possível identificar um atraso evidente na aquisição de alguns marcos evolutivos, como o desenvolvimento da adoção de posturas, rastejamento, deambulação, habilidades motoras finas, socialização, etc.

Além disso, é possível identificar um atraso significativo na aquisição de habilidades lingüísticas e de comunicação.

Está associado a complicações médicas?

Esta patologia pode causar outros tipos de complicações médicas secundárias, como afetar o sistema ocular, renal, cardíaco, etc.

• Complicações musculoesqueléticas : hipotonia muscular ou hiperreflexia.
• Complicações oculares : estrabismo, catarata, glaucoma ou colobomas constituem uma das alterações mais comuns na área ocular.
• Complicações renais e geniturinárias: é possível identificar hipoplasia renal, criitorquidia, controle escrotal, hipospádia, hidrofrenose, etc.
• Complicações cardíacas : alterações cardíacas estão associadas a malformações congênitas. Os mais frequentes afetam o ducto arterioso e a comunicação inter / intraventricular.

Causas

Em muitos dos afetados pela síndrome de Rubinstein-Taybi, podemos identificar um distúrbio etiológico associado ao cromossomo 16, na sua localização 16p13.3 (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Esse tipo de anomalia está relacionado a uma mutação específica do gene CREBBP em mais de 60% dos afetados (Genetics Home Reference, 2016).

Este componente genético desempenha um papel essencial na produção de uma proteína que ajuda a controlar a atividade de outro amplo conjunto de genes, envolvidos na regulação da divisão e crescimento celular (Genetics Home Reference, 2016).

No entanto, em outro grupo de pacientes, o curso clínico dessa síndrome está associado a uma mutação no gene EP300 localizado no cromossomo 22, 22q13.2 (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Esse gene tem uma função semelhante à descrita acima, embora possa estar associada a alterações musculoesqueléticas mais leves (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

Como notamos na descrição inicial, o diagnóstico da síndrome de Rubinstein-Taybi é clínico. O objetivo é identificar as alterações centrais: configuração craniofacial, malformações musculoesqueléticas e características cognitivas (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Moisés Rebage, López Pisón, Baldellou Vázquez e Marco Tello, 1998).

O diagnóstico pode ser feito tanto na fase neonatal como em estágios mais avançados do desenvolvimento infantil. O mais usual é que foi realizado no último, uma vez que as características físicas tendem a ser mais evidentes (Ruiz Moreno, Moros Peña, Molina Chica, Moisés Rebage, Lopez Pisón, Baldellou Vázquez e Marco Tello, 1998).

Nesse caso, os exames diagnósticos complementares geralmente são baseados nos achados radiológicos e radiológicos (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Além disso, uma avaliação genética é geralmente realizada para identificar a presença de mutações compatíveis com esta patologia (Ahumada Mendoza, Ramírez Arias, Santana Montero e Elizalde Velásquez, 2003).

Tratamento

Não há cura para a síndrome de Rubinstein-Taybi. Normalmente, as terapias se concentram em monitorar e controlar os sintomas específicos de cada pessoa afetada (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Dada a grande variedade de sinais e sintomas, é necessário o trabalho coordenado de diferentes especialistas: ortopedistas, nefrologistas, cardiologistas, neurologistas, pediatras, etc. (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Além de usar o monitoramento detalhado do crescimento físico e complicações médicas secundárias, algumas abordagens paliativas ou corretivas, como cirurgia ou métodos ortopédicos, podem ser usadas (National Organization for Rare Disorders, 2016).